Препарат
Фраксипарин - антикоагулянтное, антитромботическое лекарственное средство.
Надропарин кальция характеризуется более высокой анти-Ха факторной по сравнению с анти-IIа факторной или антитромботической активностью. Отношение между двумя активностями для надропарина находится в пределах 2,5–4.
В профилактических дозах надропарин не вызывает выраженного снижения активированного частичного тромбинового времени (АЧТВ).
При курсовом лечении в период максимальной активности АЧТВ может быть удлинено до значения, в 1,4 раза превышающее стандартное. Такая пролонгация отражает остаточный антитромботический эффект надропарина кальция.
ФармакокинетикаФармакокинетические свойства определяются на основе изменения анти-Ха факторной активности плазмы. После п/к введения почти 100% препарата быстро всасывается. Cmax в плазме достигается между 3 и 4 ч, если надропарин кальция применяют в режиме 2 инъекции в сутки. При применении надропарина кальция в режиме 1 инъекция в сутки Cmax достигается между 4 и 6 ч после введения. Метаболизм происходит в основном в печени (десульфатирование, деполимеризация). После п/к введения T1/2 анти-Ха факторной активности низкомолекулярных гепаринов выше, чем в случае нефракционированных гепаринов и составляет 3–4 ч.
Что касается анти-IIа факторной активности, при применении низкомолекулярных гепаринов она исчезает из плазмы быстрее, чем анти-Ха факторная активность.
Выведение происходит прежде всего почками, в исходной или малоизмененной форме.
Группы риска
У пожилых больных, поскольку функция почек физиологически снижена, элиминация замедляется. Это не влияет на дозы и режим введения препарата с профилактической целью до тех пор, пока функция почек этих больных остается в приемлемых пределах, т.е. нарушена незначительно.
До начала лечения НМГ следует систематически проводить оценку почечной функции пожилых больных в возрасте старше 75 лет, используя формулу Кокрофта.
Слабая до умеренной почечная недостаточность (Cl >30 мл/мин): в некоторых случаях может быть полезным контролировать уровень анти-Ха факторной активности в крови для исключения возможности передозировки при курсовом применении препарата.
Гемодиализ: низкомолекулярный гепарин вводится в артериальную линию петли диализа в достаточно высоких дозах, для того чтобы предотвратить свертывание крови в петле. В принципе, фармакокинетические параметры не изменяются, за исключением случая передозировки, когда прохождение препарата в системное кровообращение может вести к повышению анти-Ха факторной активности, связанному с конечной фазой почечной недостаточности.
Показания к применению:Показаниями к применению препарата
Фраксипарин являются:
- Профилактика тромбообразования при хирургических вмешательствах, свертывания крови в системе экстракорпорального кровообращения во время гемодиализа или гемофильтрации, тромбоэмболических осложнений у больных с высоким риском тромбообразования (при острой дыхательной и/или сердечной недостаточности в условиях отделения интенсивной терапии).
- Лечение тромбоэмболий, нестабильной стенокардии и инфаркта миокарда без зубца Q.
Способ применения:П/к (за исключением применения в процессе гемодиализа).
Данная форма предназначена для взрослых.
Нельзя вводить в/м!1 мл
Фраксипарина эквивалентен приблизительно 9500 МЕ анти-Ха факторной активности надропарина.
Техника п/к введенияПредпочтительно вводить пациенту в положении лежа, в подкожную ткань переднебокового или заднебокового брюшного пояса, поочередно с правой и левой стороны.
Иглу следует вводить перпендикулярно, (а не под углом), в защемленную складку кожи, держать между большим и указательным пальцем до конца введения раствора.
Градуированные шприцы предназначены для подбора дозы в зависимости от массы тела больного.
Профилактика тромбоэмболии в хирургииЭти рекомендации относятся к хирургическим процедурам, проводимым под общим наркозом.
Частота применения. 1 инъекция в сутки.
Применяемая доза. Доза обусловлена индивидуальным уровнем риска, зависящем от массы тела больного и от типа операции.
Ситуации с умеренным тромбогенным риском. При хирургических операциях, представляющих умеренный тромбогенный риск, а также у больных без повышенного риска тромбоэмболии, эффективная профилактика тромбоэмболической болезни достигается введением дозы 2850 МЕ анти-Ха факторной активности в сутки (0,3 мл).
Начальная инъекция должна быть введена за 2 ч до хирургического вмешательства.
Ситуации с повышенным тромбогенным риском. Операции на бедре и колене: дозировка надропарина зависит от массы тела больного. Вводят 1 раз в сутки: 38 МЕ анти-Ха факторной активности/кг до операции, т.е. за 12 ч до процедуры, после операции, т.е. начиная с 12 ч после окончания процедуры, затем в сутки, до третьего дня после операции, включительно; 57 МЕ анти-Ха факторной активности/кг, начиная с четвертого дня после операции.
Дозы, применяемые у больных, в зависимости от массы тела, следующие:
| Масса тела больного, кг | Объем Фраксипарина, вводимого 1 раз в сутки до операции и до третьего дня после операции, мл | Объем Фраксипарина, вводимого 1 раз в сутки, начиная с четвертого дня после операции, мл |
| <51 | 0,2 | 0,3 |
| 51 - 70 | 0,3 | 0,4 |
| ≥70 | 0,4 | 0,6 |
Прочие ситуации. В случаях, когда тромбоэмболический риск, связанный с типом операции (особенно при онкологических операциях) и/или с индивидуальными особенностями больного (особенно при тромбоэмболической болезни в анамнезе) кажется повышенным, достаточно бывает дозы 2850 МЕ анти-Ха факторной активности надропарина (0,3 мл).
Продолжительность лечения. Лечение НМГ, в комбинации с техникой традиционной эластичной компрессии нижних конечностей, должно продолжаться до полного восстановления двигательной функции больного.
В общей хирургии лечение НМГ должно продолжаться менее 10 дней, при отсутствии особого риска венозной тромбоэмболии, связанного с индивидуальными характеристиками больного (см. «Особые указания»).
Если риск тромбоэмболических осложнений присутствует по истечении рекомендованного срока лечения, необходимо продолжить профилактическое лечение, прежде всего с помощью пероральных антикоагулянтов.
Однако клиническая польза от длительного лечения низкомолекулярными гепаринами или антагонистами витамина К к настоящему времени не оценена.
Профилактика свертывания крови в системе экстракорпорального кровообращения при гемодиализе: интраваскулярно (в артериальный шунт петли диализа).
У больных, получающих повторные сеансы гемодиализа, профилактика коагуляции в экстракорпоральной петле очистки достигается путем введения начальной дозы 65 МЕ/кг в артериальную линию петли диализа в начале сеанса.
Эта доза, применяемая как однократная интраваскулярная болюсная инъекция, подходит только для сеансов диализа, продолжающихся не более 4 ч. Впоследствии доза может быть установлена в зависимости от индивидуальной реакции больного, которая изменяется в значительной степени.
Дозы, применяемые у больных, в зависимости от массы тела, следующие:
| Масса тела больного, кг | Объем Фраксипарина на сеанс диализа, мл |
| <51 | 0,3 |
| 51 - 70 | 0,4 |
| ≥70 | 0,6 |
При необходимости, доза может быть изменена в соответствии с каждым индивидуальным случаем и с техническими условиями диализа. У больных с повышенным риском кровотечения сеансы диализа могут проводиться с использованием половинной дозы препарата.
Лечение тромбоза глубоких вен (ТГВ)
Любое подозрение должно сразу же быть подтверждено результатами соответствующих анализов.
Частота применения. 2 инъекции в сутки с промежутком 12 ч.
Применяемая доза. Доза каждой инъекции составляет 85 МЕ анти-Ха факторной активности/кг.
Дозировка НМГ не изучалась в зависимости от массы тела больных массой тела свыше 100 кг или ниже 40 кг. У больных с массой тела более 100 кг, эффективность НМГ может быть снижена. С другой стороны у больных с массой тела менее 40 кг, риск кровотечений может повышаться. В таких случаях требуется специальный клинический контроль.
Для данного показания доза, применяемая в зависимости от массы тела больного, составляет 0,1 мл/10 кг массы тела каждые 12 ч, как показано в следующей таблице:
| Масса тела больного, кг | Объем Фраксипарина на введение, мл |
| 40–49 | 0,4 |
| 50–59 | 0,5 |
| 60–69 | 0,6 |
| 70–79 | 0,7 |
| 80–89 | 0,8 |
| 90–99 | 0,9 |
| ≥100 | 1,0 |
Продолжительность лечения. Лечение НМГ следует быстро заменить пероральными антикоагулянтами, за исключением тех случаев, когда последние противопоказаны. Продолжительность лечения НМГ не должна превосходить 10 дней, включая период перехода на антагонисты витамина К (АВК), за исключением тех случаев, когда возникают трудности стабилизации МНО (см. «Особые указания»). Таким образом, лечение пероральными антикоагулянтами должно быть начато как можно раньше.
Лечение нестабильной стенокардии/инфаркта миокарда без изменения зубца Q
Частота применения. Надропарин кальция применяют в виде двух п/к инъекций в сутки (с промежутком в 12 ч), каждая в дозе 86 МЕ анти-Ха факторной активности, в комбинации с аспирином (рекомендованные дозы 75–325 мг внутрь, после вводной минимальной дозы 160 мг).
Применяемая доза. Начальную дозу следует вводить как в/в болюс в дозе 86 МЕ анти-Ха/кг, затем п/к в той же дозе.
Продолжительность лечения. Рекомендованная продолжительность лечения составляет 6 дней, до стабилизации состояния больного в дозах, скорректированных в соответствии с массой тела больного, как показано ниже:
| Масса тела больного, кг | Начальная доза (в/в, болюсно), мл | П/к инъекция каждые 12 ч, мл |
| <50 | 0,4 | 0,4 |
| 50 - 59 | 0,5 | 0,5 |
| 60 - 69 | 0,6 | 0,6 |
| 70 - 79 | 0,7 | 0,7 |
| 80 - 89 | 0,8 | 0,8 |
| 90 - 99 | 0,9 | 0,9 |
| >100 | 1,0 | 1,0 |
Побочные действия:Наиболее частый побочный эффект - образование подкожной гематомы в месте инъекции. В некоторых случаях наблюдается появление плотных узелков, не означающих инкапсулирование гепарина, которые исчезают через несколько дней.
Большие дозы
Фраксипарина могут провоцировать кровотечения различных локализаций и легкую тромбоцитопению (тип I), которая обычно исчезает в процессе дальнейшей терапии. Возможно временное умеренное повышение уровня печеночных ферментов (АЛТ, АСТ).
Некроз кожи и аллергические реакции возникают редко. Сообщалось о нескольких случаях анафилактических реакций и иммунной тромбоцитопении (тип II), сочетающейся с артериальным и/или венозным тромбозом или тромбоэмболией.
Противопоказания:Повышенная чувствительность (в т.ч. тромбоцитопения) к
Фраксипарину или другим НМГ и/или гепарину в анамнезе; признаки кровотечения или повышенный риск кровотечения, связанный с нарушением гемостаза, за исключением синдрома ДВС, не вызванного гепарином; органические поражения органов со склонностью к кровоточивости (например, острая язва желудка или двенадцатиперстной кишки); травмы или оперативные вмешательства на ЦНС; септический эндокардит.
Беременность:Опыты на животных не показали тератогенного эффекта надропарина кальция, тем не менее в I триместре беременности предпочтительно избегать назначения
Фраксипарина как в профилактической дозе, так и в форме курсового лечения.
В течение II и III триместров беременности Фраксипарин может быть использован только в соответствии с рекомендациями врача для профилактики венозного тромбоза (при сопоставлении пользы для матери с риском для плода). Курсовое лечение в этот период не применяют.
Если стоит вопрос о применении эпидуральной анестезии, рекомендуется, насколько это возможно, приостановить профилактическое лечение гепарином, по крайней мере, за 12 ч до анестезии.
Поскольку всасывание препарата в ЖКТ у новорожденных в принципе маловероятно, лечение Фраксипарином кормящих матерей не противопоказано.
Взаимодействие с другими лекарственными средствами:Развитие гиперкалиемии может зависеть от одновременного присутствия нескольких факторов риска. Лекарственные препараты, вызывающие гиперкалиемию: соли калия, калийсберегающие диуретики, ингибиторы АПФ, блокаторы рецепторов ангиотензина II, НПВС, гепарины (низкомолекулярные или нефракционированные), циклоспорин и такролимус, триметоприм. Опасность развития гиперкалиемии повышается при комбинации вышеупомянутых средств с Фраксипарином.
Совместное применение Фраксипарина с такими препаратами, влияющими на гемостаз, как ацетилсалициловая кислота, НПВС, антагонисты витамина К, фибринолитики и декстран, приводит к взаимному усилению эффекта.
Кроме того, следует принимать во внимание, что ингибиторы агрегации тромбоцитов (кроме ацетилсалициловой кислоты в качестве анальгетического и жаропонижающего ЛС, т.е.
в дозе свыше 500 мг): НПВС, абциксимаб, ацетилсалициловая кислота в антиагрегантных дозах (50–300 мг) при кардиологических и неврологических показаниях, берапрост, клопидогрел, эптифибатид, илопрост, тиклопидин, тирофибан усиливают риск развития кровотечения.
Передозировка:Случайная передозировка при п/к введении больших доз низкомолекулярных гепаринов может вызывать кровотечение.
В случае приема внутрь — даже массированной дозы — низкомолекулярного гепарина (до сих пор не отмечалось) серьезных последствий ожидать не приходиться, учитывая очень низкую абсорбцию препарата.
Лечение: при малом кровотечении — отсрочить очередную дозу.
В некоторых случаях может быть показано применение протамина сульфата, при учете следующего: его эффективность значительно ниже, чем описанная в связи с передозировкой нефракционированного гепарина; отношение польза/риск протамина сульфата должно быть тщательно оценено, в связи с его побочными действиями (в особенности анафилактическим шоком).
Если решено применять такое лечение, нейтрализация проводится медленным в/в введением протамина сульфата.
Эффективная доза протамина сульфата зависит: от введенной дозы гепарина (100 антигепариновых единиц протамина сульфата могут быть использованы для нейтрализации активности 100 МЕ анти-Ха факторной активности НМГ); времени, прошедшего после введения гепарина, с возможным уменьшением дозы антидота.
Однако полностью нейтрализовать анти-Ха факторную активность невозможно.
Более того, кинетика абсорбции низкомолекулярного гепарина может придать этой нейтрализации временный характер и потребовать фрагментации полной рассчитанной дозы протамина сульфата на несколько инъекций (2–4), распределенных на сутки.
Условия хранения:При температуре не выше 30 °C.
Хранить в недоступном для детей месте.
Форма выпуска:Фраксипарин - раствор для инъекций.Упаковка:
- в блистере 2 шприца одноразовых по 0,3 мл; в коробке картонной 1 или 5 блистеров.
- в блистере 2 шприца одноразовых по 0,4 мл; в коробке картонной 1 или 5 блистеров.
- в блистере 2 шприца одноразовых по 0,6 мл; в коробке картонной 1 или 5 блистеров.
- в блистере 2 шприца одноразовых по 0,6 мл; в коробке картонной 1 или 5 блистеров.
- в блистере 2 шприца одноразовых по 1 мл; в коробке картонной 1 или 5 блистеров.
Состав:1 шприц содержит: надропарин кальция МЕ анти-Ха 2850.
Вспомогательные вещества: кальция гидроксида раствор — q.s. (или разбавленная хлористоводородная кислота) до pН 5,0–7,5; вода для инъекций — q.s. до 0,3 мл.
1 шприц содержит: надропарин кальция МЕ анти-Ха 3800.
Вспомогательные вещества: кальция гидроксида раствор — q.s. (или разбавленная хлористоводородная кислота) до рН 5,0–7,5; вода для инъекций — q.s. до 0,4 мл.
1 шприц содержит: надропарин кальция, МЕ анти-Ха 5700.
Вспомогательные вещества: кальция гидроксида раствор — q.s. (или разбавленная хлористоводородная кислота) до рН 5,0–7,5; вода для инъекций — q.s. до 0,6 мл.
1 шприц содержит: надропарин кальция, МЕ анти-Ха 7600.
Вспомогательные вещества: кальция гидроксида раствор — q.s. (или разбавленная хлористоводородная кислота) до рН 5,0–7,5; вода для инъекций — q.s. до 0,8 мл.
1 шприц содержит: надропарин кальция, МЕ анти-Ха 9500.
Вспомогательные вещества: кальция гидроксида раствор — q.s. (или разбавленная хлористоводородная кислота) до рН 5,0–7,5; вода для инъекций — q.s. до 1 мл
Дополнительно:
Несмотря на то что концентрацию различных препаратов низкомолекулярных гепаринов выражают в международных единицах анти-Ха факторной активности, их эффективность не ограничивается анти-Ха факторной активностью. Замена дозировочного режима одного НМГ другим опасна и недопустима, т.к. каждый режим был проверен специальными клиническими испытаниями. Поэтому необходима особая осторожность и соблюдение конкретных инструкций по применению для каждого лекарственного препарата.
Риск кровотечения. Необходимо соблюдать рекомендованные терапевтические режимы (дозировки и продолжительность лечения). В противоположном случае могут возникать кровотечения, особенно у больных групп риска (пожилые лица, пациенты, страдающие почечной недостаточностью и т.д.).
Серьезные кровотечения наблюдались: у пожилых больных, в особенности в связи с ослаблением функции почек с возрастом; при почечной недостаточности; у больных массой тела менее 40 кг; в случае продолжительности лечения, превышающей рекомендованную (10 дней); в случае несоблюдения рекомендованных условий лечения (в особенности продолжительности и установления дозы на основе массы тела для курсового применения); при комбинации с препаратами, усиливающими риск кровотечения.
В любом случае необходим особый контроль у пожилых больных и больных, страдающих почечной недостаточностью, а также при продолжительности применения препарата свыше 10 дней. Для выявления накопления препарата в некоторых случаях может быть полезно измерить анти-Ха факторную активность.
Риск гепарин-индуцированной тромбоцитопении (ГИТ). В случае, если у больного, получающего лечение НМГ (в курсовых или профилактических дозах), отмечаются: отрицательная динамика тромбоза, по поводу которого пациент лечится, флебит, эмболия легочных сосудов, острая ишемия нижних конечностей, инфаркт миокарда или инсульт, их следует рассматривать как манифестацию гепарин-индуцированной тромбоцитопении (ГИТ), и немедленно провести анализ числа тромбоцитов.
Применение у детей. Ввиду отсутствия данных, применение НМГ у детей не рекомендуется.
Функция почек. Перед началом лечения НМГ необходимо провести контроль функции почек, особенно у пожилых больных в возрасте старше 75 лет. Клиренс креатинина рассчитывают по формуле Кокрофта и на основе фактической массы тела больного: у мужчин Cl креатинина = (140-возраст) × масса тела / (0,814 × креатинин сыворотки), выражая возраст в годах, массу тела в кг, а креатинин сыворотки в мкмоль/л (если креатинин выражается в мг/мл, умножают на 8,8).
У женщин эта формула дополняется умножением результата на 0,85.
Выявление тяжелой почечной недостаточности (Cl креатинина около 30 мл/мин) составляет противопоказание применению НМГ в курсовой форме (см. «Противопоказания»).
