действующее вещество: иматиниб;
1 таблетка, покрытая оболочкой, содержит 100 мг или 400 мг иматиниба (в виде иматиниба мезилат)
Вспомогательные вещества: лактоза, крахмал кукурузный, гидроксипропилцеллюлоза, целлюлоза микрокристаллическая, кросповидон, кремния диоксид коллоидный, магния стеарат
состав пленочной оболочки: опадрай белый (содержит спирт поливиниловый, титана диоксид (Е 171), макрогол 3000, тальк), железа оксид желтый (Е172), железа оксид красный (Е 172).
Лекарственная форма. Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.
Основные физико-химические свойства: таблетки по 100 мг: круглые, несколько двояковыпуклые, покрытые пленочной оболочкой таблетки оранжево-коричневого цвета с насечкой с одной стороны и со скошенными краями
таблетки по 400 мг продолговатые, двояковыпуклые, покрытые пленочной оболочкой таблетки оранжево-коричневого цвета.
Антинеопластичес средства. Другие антинеопластичес средства. Ингибиторы протеинкиназы. Иматиниб.
Код АТХ L01X E01.
Фармакологические.
механизм действия
Иматиниб представляет собой небольшую молекулу белка-ингибитора тирозинкиназы, мощно ингибирует активность BCR-ABL тирозинкиназы (ТК), а также несколько рецепторов ТК: Kit, рецептора фактора стволовых клеток (SCF), кодируемого c-Kit-протоонкогены, рецепторы домена дискоидину (DDR1 и DDR2), колониестимулирующего фактора (CSF рецептор-1R) и тромбоцитарного фактора роста альфа и бета-рецепторов (PDGFR-альфа и PDGFR бета). Иматиниб может ингибировать клеточную активность, опосредованную активацией этих рецепторных киназ.
фармакодинамические эффекты
Иматиниб является ингибитором протеин-тирозинкиназы, которая мощно подавляет BCR-ABL тирозинкиназы in vitro , на клеточном уровне и in vivo . Действующее вещество селективно ингибирует пролиферацию и индуцирует апоптоз в BCR-ABL + клеточных линиях, а также в только лейкозных клеток у пациентов с ХМЛ с положительной филадельфийской хромосомой, а также острый лимфобластный лейкоз (ОЛЛ).
Иn vivo действующее вещество демонстрирует противоопухолевую активность как единственное средство на животных моделях с использованием BCR-ABL + опухолевых клеток.
Иматиниб также является ингибитором рецепторной тирозинкиназы для тромбоцитарного фактора роста (PDGF), PDGF-R и фактора стволовых клеток (SCF), с-Kit, а также ингибирует PDGF- и SCF-опосредованную клеточную активность.
Клинические исследования при хроническом миелобластном лейкозе
Эффективность иматиниба основана на общей гематологической и цитогенетической ответа на лечение и выживаемость без прогрессирования заболевания. За исключением впервые установленного диагноза ХМЛ в хронической фазе, не существует контролируемых исследований, демонстрирующих положительный клинический эффект в виде улучшения симптомов, связанных с болезнью или повышенного выживания.
Три масштабных международных открытых неконтролируемых исследования II фазы были проведены с участием пациентов с ХМЛ с положительной филадельфийской хромосомой (Ph +) в таких стадиях заболевания: поздний, бластного кризис, фазе акселерации, с другими Ph + лейкемиями или ХМЛ в хронической фазе, при условии неэффективности терапии альфа-интерфероном (IFN). Одно масштабное открытое многоцентровое международное рандомизированное исследование III фазы было проведено с участием больных с впервые выявленной ХМЛ с Ph +. Кроме того, дети получали лечение в двух исследованиях I фазы и одном исследовании II фазы.
Во всех клинических исследованиях 38-40% пациентов были в возрасте ≥ 60 лет, а 10-12% пациентов - ≥ 70 лет.
Хроническая фаза, впервые установленный диагноз. Это исследование III фазы у взрослых пациентов сравнивали лечение с помощью монотерапии иматинибом или комбинацией альфа-интерферона (IFN) плюс цитарабин (Ara-C). Пациентам, имели недостаточную ответ (отсутствие полной гематологической ответа на 6 месяцев терапии, повышение уровня лейкоцитов, отсутствие полной цитогенетической ответы на 24 месяца), потеряли реакцию на терапию (потеря полной гематологической ответа или полной цитогенетической ответы) или продемонстрировали тяжелую непереносимость лечения, было разрешено переходить к альтернативным групп лечения. В группе иматиниба пациенты получали 400 мг ежедневно.
В общем 1106 пациентов были рандомизированы по 553 человека в каждой группе. Выходные данные были хорошо сбалансированы между двумя группами. Средний возраст составлял 51 год (диапазон 18-70 лет), 21,9% пациентов в возрасте ≥ 60 лет. 59% составляли мужчины и 41% - женщины; 89,9% - представители европеоидной расы и 4,7% - негроидной расы. Через семь лет после привлечения последнего пациента средняя продолжительность терапии первой линии составила 82 и 8 месяцев для группы иматиниба и интерферона соответственно. Средняя продолжительность лечения второй линии терапии иматинибом составила 64 месяца. В целом у пациентов, получавших терапию первой линии иматинибом, средняя суточная доза составляла 406 ± 76 мг. Первичной конечной точкой эффективности исследования является выживаемость без прогрессирования заболевания. Прогрессирование было определено как любая из следующих событий: прогрессирование к фазе акселерации или бластного кризис, летальный исход, потеря полной гематологической ответа или полной цитогенетической ответы или увеличение уровня лейкоцитов у пациентов, не достигших полной гематологической ответа, несмотря на адекватное лечение.
Полная цитогенетическая ответ, гематологическая ответ, молекулярная ответ (оценка минимальной остаточной болезни), время до фазы акселерации или бластного кризис, а также выживания являются основными вторичными конечными точками. Данные относительно ответа на лечение приведены в таблице 1.
Таблица 1. Терапевтический эффект исследуемого лечения у пациентов с впервые выявленным ХМЛ (хронический миелобластный лейкоз) (данные за 84 месяцев).
Самый высокий терапевтический эффект | иматиниб | ИФН + Ara-C |
n = 553 | n = 553 | |
гематологическая ответ | ||
ПГР (полная гематологическая реакция) показатель n (%) | 534 (96,6%) * | 313 (56,6%) * |
[95% ДИ (доверительный интервал)] | [94,7%, 97,9%] | [52,4%, 60%] |
цитогенетическая ответ | ||
Главный показатель эффективности n (%) | 490 (88,6%) * | 129 (23,3%) * |
[95% ДИ] | [85,7%, 91,1%] | [19,9%, 27,1%] |
Полная ЦГР (цитогенетическая реакция) n (%) | 456 (82,5%) * | 64 (11,6%) * |
Частичная ЦГР (ЧЦгР) n (%) | 34 (6,1%) | 65 (11,8%) |
Молекулярная ответ ** | ||
Главный показатель эффективности за 12 месяцев (%) | 153/305 = 50,2% | 8/83 = 9,6% |
Главный показатель эффективности за 24 месяца (%) | 73/104 = 70,2% | 3/12 = 25% |
Главный показатель эффективности за 84 месяца (%) | 102/116 = 87,9% | 3/4 = 75% |
* P <0,001, точный критерий Фишера. ** Процент молекулярных эффектов рассчитан на основе доступных образцов. Критерии гематологических реакций (все эффекты определены после ≥ 4 недель): лейкоциты Критерии цитогенетических реакций: полный (0% Ph + метафазы), частичный (1-35%), меньше (36-65%) или минимальный (66-95%). Главный показатель эффективности (0-35%) состоит из полной и частичной реакции. Главный критерий молекулярной реакции: уменьшение в периферической крови количества транскрипций Bcr-Abl на ≥ 3 логарифмы (определяется с помощью количественного анализа ПЦР с обратной транскрипцией в реальном времени) от стандартизированного исходного уровня. | ||
Определение показателей полной гематологической реакции, главной и полной цитогенетической реакций на лекарственную терапию первой линии проводилось по методу Каплана-Мейера, где субъекты, не реагируют не лечение, выбывают из исследования после последнего осмотра. На основе метода рассчитано, что суммарный эффект лечения первой линии иматинибом в период с 12 до 84 месяцев терапии должна улучшиться к таким показателям: ПГР с 96,4% до 98,4% и ПЦгР с 69,5% до 87,2% соответственно .
В течение семилетних наблюдений в группах терапии иматинибом зафиксировано 93 (16,8%) случаях прогрессирование болезни: 37 (6,7%) - развитие бластного кризис и фазы акселерации, 31 - потеря ГЦгР, 15 (2,7%) - потеря ПГР или рост количества лейкоцитов и 10 (1,8%) - смерть пациента, не связанная с ХМЛ. Тогда как в группах лечения ИФН + Ara-C зафиксировано 165 (29,8%) случаев прогрессирования болезни, из которых 130 наблюдались в течение медикаментозной терапии ИФН + Ara-C первой линии.
Предполагаемый процент пациентов, у которых не наблюдалось фаза акселерации или бластный кризисов на 84 месяца терапии, в группах иматиниба был значительно выше по сравнению с группой ИФН (92,5% против 85,1%, р <0,001). Годовой показатель прогрессирования фазы акселерации или бластного кризис уменьшался пропорционально времени медикаментозной терапии и составлял менее 1% в четвертый и пятый год лечения. Ожидаемый показатель выживаемости без прогрессирования болезни на 84 месяца составил 81,2% в группе иматиниба и 60% в контрольной группе (р <0,001). Ежегодный уровень любого вида прогрессирования ХМЛ также в динамике уменьшался.
Общая смертность пациентов в группах иматиниба и ИФН + Ara-C составляла 71 (12,8%) и 85 (15,4%), соответственно. Общий предполагаемый процент выживания на 84 месяца должна составлять 86,4% (83, 90) против 83,3% (80, 87) в рандомизированных группах иматиниба и ИФН + Ara-C соответственно (р = 0,073, логарифмический ранговый критерий). На данный конечный результат большое влияние оказывает высокий переходный показатель от ИФН + Ara-C к иматиниба. В дальнейшем эффект терапии иматинибом по выживанию в хронической фазе впервые диагностированного ХМЛ определялся путем ретроспективного анализа вышеупомянутых данных о иматиниба с первоначальным данным другого исследования в аналогичном режиме в фазе ИИИ с использованием ИФН + Ara-C (n = 325).
На долгосрочный конечный результат у пациентов группы иматиниба значительно влиял уровень цитогенетических и молекулярных данных ответа на лечение. Принимая во внимание ожидаемый процент 96% (93%) пациентов с ПЦгР (ЧЦгР) на 12 месяца, у которых не наблюдалось развитие болезни в виде фазы акселерации или бластного кризис на 84 месяца, только у 81% больных без ГЦгР на 12 месяца не зафиксировано прогрессирования ХМЛ до поздней стадии на 84 месяца (р <0,001 вообще, р = 0,25 между ПЦгР и ЧЦгР). У пациентов с уменьшением транскрипции Bcr-Abl на 12 месяца хотя бы на 3 логарифмы вероятность перехода из стадии ремиссии к фазе акселерации / бластного кризис составляет 99% на 84 месяца. Подобные результаты также были получены во время поэтапного 18-месячного анализа.
В данном исследовании разрешалось проводить повышение дозы с 400 мг до 600 мг в сутки, далее с 600 мг до 800 мг в сутки. После 42 месяцев наблюдения у 11 пациентов наблюдалось уменьшение (в течение 4 недель) цитогенетической реакции на лечение. С 11 пациентов четырем были повышены дозу до 800 мг в сутки, в 2 из 4 возобновилась цитогенетическая ответ (1 частичная и 1 полная, у последнего также получено молекулярную ответ). С 7 пациентов, которым дозу повышали, только у одного наблюдалась восстановлена полная цитогенетическая ответ. Процент некоторых побочных реакций было больше у больных с повышенным дозировкой 800 мг в сутки по сравнению с популяцией пациентов к повышению доз (n = 551). Наиболее распространенными побочными явлениями были кровотечения желудочно-кишечного тракта, конъюнктивит и рост показателей трансаминаз или билирубина. Частота возникновения других побочных эффектов аналогична или ниже.
Хроническая фаза, неудачная терапия интерфероном. Медикаментозную терапию 532 взрослых пациентов проводили с начальной дозе 400 мг. Пациенты были разделены на три основные категории: отсутствие гематологического ответа (29%), отсутствие цитогенетического ответа (35%) или толерантность к интерферона (36%). Больные находились в поздней хронической фазе ХМЛ и получали среднестатистическую от предыдущего 14-месячного лечения ИФН терапию в дозе ≥ 25 × 10 6 мкМЕ / неделю; среднее время от момента установления диагноза - 32 месяца. Основная переменная эффективность исследования заключалась в уровне цитогенетического ответа на лечение (полная и частичная ответ, 0-35% Ph + метафаз в костном мозге).
В данном исследовании 65% пациентов получили главную цитогенетическую ответ, что была полной в 53% (подтверждено 43%) больных (таблица 2).
Фаза акселерации. К испытанию привлечено 235 взрослых пациентов в фазе акселерации. Первые 77 больных получали начальную дозу препарата 400 мг в дальнейшем по протоколу было разрешено повысить дозу. Последние 158 пациентов начали лечение с дозы 600 мг.
Основная переменная эффективность исследования базировалась на показателе гематологической реакции, также отчиталась как полная гематологическая ответ, отсутствии случаев лейкемии (то есть отсутствие бластов в костном мозге и крови, но без полного восстановления показателей периферической крови как при полной ответа), или переход в хроническую стадию ХМЛ . Подтверждена гематологическая ответ наблюдалась в 71,5% пациентов (таблица 2). Важно, что 27,7% больных также получили главную цитогенетическую реакцию. Полной ответ был в 20,4% (подтверждено 16%) пациентов. На данный момент у субъектов, получавших дозу 600 мг, средний срок выживания в ремиссии и общая выживаемость оценивается на уровне 22,9 и 42,5 месяца соответственно.
Миелоидная бластным кризис. К испытанию привлечено 260 пациентов с миелоидной бластным кризисом. В прошлом 95 (37%) получали химиотерапию для лечения фазы акселерации или бластного кризис (уже пролечены пациенты) и 165 (63%) - не лечились. Первые 37 больных получали начальную дозу 400 мг, в дальнейшем по протоколу было разрешено повысить дозу. Последние 223 пациенты начали лечение с дозы 600 мг.
Основной переменной эффективности был показатель гематологического ответа, также отчиталась как полная гематологическая ответ, отсутствии признаков лейкоза или возврат к хронической фазы ХМЛ с подобными фазы акселерации критериям. В данном исследовании 31% пациентов получил гематологической ответ (36% ранее не леченных пациентов и 22% в прошлом уже леченных). Также уровень реакций на терапию был выше у больных, получавших дозу 600 мг (33%) по сравнению с теми, кто получал 400 мг (16%, р = 0.0220). На данный момент средний срок выживания пациентов, ранее не лечившихся, и тех, кто получал медикаментозную терапию, оценивается на уровне 22,9 и 42,5 месяца соответственно.
Лимфоидная бластным кризис. К фазе и исследования привлечено ограниченное количество таких пациентов (n = 10). Гематологическая ответ в течение 2-3 месяцев наблюдалась на уровне 70%.
Таблица 2. Ответ на медикаментозную терапию у взрослых, больных ХМЛ
Исследование 0110. Данные за 37 месяцев. Хроническая фаза, неудачная терапия интерфероном (N = 532) | Исследование 0109. Данные по 40,5 месяца. фаза акселерации (N = 235) | Исследование 0102. Данные за 38 месяцев. Миелоидная бластным кризис (N = 260) | |
Гематологическая ответ 1 | % Пациентов (ДИ 95% ) | ||
95% (92,3-96,3) | 71% (65,3-77,2) | 31% (25,2-36,8) | |
Полная гематологическая реакция (ПГР) | 95% | 42% | 8% |
Отсутствие признаков лейкоза (ВЛ) | не применялись | 12% | 5% |
Возвращение к хронической стадии (ПХГ) | не применялись | 17% | 18% |
Главная цитогенетическая реакция 2 | 65% (61,2-69,5) | 28% (22,0-33,9) | 15% (11,2-20,4) |
вообще | 53% | 20.4% | 7% |
(Подтверждено 3 ) [95% ДИ] | (43%) [38,6-47,2] | (16%) [11,3-21,0] | (2%) [0,6-4,4] |
частично | 12% | 7% | 8% |
1 Критерий гематологического ответа (все ответы подтверждаются в период ≥ 4 недели) ПГР: исследование 0110 [лейкоциты ВЛ: критерии такие же, как и для ПГР, но АЧН ≥1x10 9 / л и тромбоцитов ≥20x10 9 / л (только для 0102 и 0109) ПХГ <15% бластов костного мозга (КМ) и периферической крови (ПК), <30% бласты + о миелоциты в КМ и ЧП, <20% базофилов в ПК, отсутствие экстрамедуллярного патологии, кроме болезней печени и селезенки (только для 0102 и 0109). 2 Критерии цитогенетического ответа Главная ответ состоит из полной и частичной реакций: полная (0% Ph + метафаз), частичная (1-35%) 3 Полная цитогенетическая ответ подтверждается путем проведения повторного цитогенетического анализа костного мозга минимум через месяц после первичного исследования КМ. | |||
Дети. К I фазы клинического исследования с повышенным дозировкой препарата привлечено 26 детей
Всего к фазе ИИ открытого многоцентрового неконтролируемого исследования привлечено 51 ребенка с впервые диагностированным ХМЛ в хронической стадии. Пациентам назначено 340 мг / м 2 / день иматиниба без перерыва в связи с отсутствием дозолимитирующим токсичности препарата. После 8 недель терапии у детей с впервые диагностированным ХМЛ было получено быстрый ответ на лечение: ПГР - 78%. Повышенный показатель ПГР сопровождался развитием полной цитогенетической реакции (ПЦгР) в 65%, что подобный полученного результата у взрослых пациентов. Также дополнительно частичная цитогенетическая реакция (ЧЦгР) наблюдалась у 16% тех, кто имел ГЦгР 81%. У большинства больных, получивших ПЦгР между 3 и 10 месяцем лечения, среднее время появления реакции оценен на уровне 5,6 месяца (на основе метода Каплана-Мейера).
Клинические исследования Ph + ОЛЛ (Ph-хромосомопозитивний острый лимфобластный лейкоз)
Впервые диагностирован Ph + ГЛЛУ ходе контролируемого исследования (ADE 10) эффективности иматиниба по сравнению с индукционной химиотерапией 55 впервые диагностированным пациентам в возрасте от 55 лет монотерапию иматинибом. В результате достигнуто значительно более высокого уровня полной гематологической ответа сравнению с химиотерапией (96,3% против 50%; р = 0,0001). В случаях, когда консервативная терапия иматинибом была назначена пациентам, плохо реагировали или не реагировали вообще на химиотерапию, 9 (81,8%) из 11 больных получили полную гематологической ответ. Клинический эффект связывается со значительным уменьшением транскрипции bcr-abl в группе иматиниба по сравнению с группой химиотерапии через 2 недели лечения (р = 0,02). После индукции все пациенты получали иматиниб и консолидационную химиотерапию (см. Таблицу 3), уровень транскрипции bcr-abl в обеих группах через 8 недель был одинаковым. Как и ожидалось в начале дизайна исследования, не было зафиксировано разницы в продолжительности ремиссии, выживаемости при полном выздоровлении или общем показателе выживания. Также пациенты с полной молекулярной ответом и минимальными остатками болезни имели лучший результат лечения в показателях продолжительности ремиссии (р = 0,01) и выживания после полного выздоровления.
Во время четырех неконтролируемых клинических исследований (AAU02, ADE04, AJP01 и AUS01) популяции с 211 впервые диагностированных Ph + ОЛЛ пациентов получили результаты, аналогичные вышеприведенным. Терапия иматинибом в комбинации с индукционной химиотерапией (см.
Таблица 3. Схема лечения химиотерапией в комбинации с иматинибом
исследование ADE10 | |
префазе | ДЕКС 10 мг / м 2 внутрь, дни 1-5; ЦФ 200 мг / м 2 в / в, дни 3, 4, 5, МТС 12 мг спинально, день 1 |
индукция ремиссии | ДЕКС 10 мг / м 2 внутрь, дни 6-7, 13-16; ВКР 1 мг в / в, дни 7, 14; Ида 8 мг / м 2 в / в (0,5 ч), дни 7, 8, 14, 15; ЦФ 500 мг / м 2 в / в (1 год) день 1; Ara-C 60 мг / м 2 в / в, дни 22-25, 29-32 |
Консолидационных терапия I, III, V | МТС 500 мг / м 2 в / в (24 ч), дни 1, 15; 6-МП 25 мг / м 2 внутрь, дни 1-20 |
Консолидационных терапия II, IV | Ara-C 75 мг / м 2 в / в (1 год), дни 1-5; VM26 60 мг / м 2 в / в (1 год), дни 1-5 |
исследование AAU02 | |
Индукционная терапия ( впервые диагн. Ph + ОЛЛ) | Данорубицин 30 мг / м 2 в / в, дни 1-3, 15-16; ОУР 2 мг общая доза в / в, дни 1, 8, 15, 22; ЦФ 750 мг / м 2 в / в, дни 1, 8; преднизон 60 мг / м 2 внутрь, дни 1-7, 15-21; Ида 9 мг / м 2 внутрь, дни 1-28; МТС 15 мг спинально, дни 1, 8, 15, 22; Ara-C 40 мг спинально, дни 1, 8, 15, 22; метилпреднизолон 40 мг спинально, дни 1, 8, 15, 22 |
Консолидационных терапия ( впервые диагн. Ph + ОЛЛ) | Ara-C 1,000 мг / м 2 /12 ч в / в (3 часа), дни 1-4; митоксантрон 10 мг / м 2 в / в, дни 3-5; МТС 15 мг спинально, день 1; метилпреднизолон 40 мг спинально, день 1 |
исследование ADE04 | |
префазе | ДЕКС 10 мг / м 2 внутрь, дни 1-5; ЦФ 200 мг / м 2 в / в, дни 3-5; МТС 15 мг спинально, день 1 |
Индукционная терапия I | ДЕКС 10 мг / м 2 внутрь, дни 1-5; ОУР 2 мг в / в, дни 6, 13, 20; данорубицин 45 мг / м 2 в / в, дни 6-7, 13-14 |
Индукционная терапия II | ЦФ 1 г / м 2 в / в (1 год), дни 26, 46; Ara-C 75 мг / м 2 в / в (1 год), дни 28-31, 35-38, 42-45; 6-МП 60 мг / м 2 внутрь, дни 26-46 |
консолидационных терапия | ДЕКС 10 мг / м 2 внутрь, дни 1-5; виндезин 3 мг / м 2 в / в, день 1; МТС 1,5 г / 2 в / в (24 ч), день 1; этопозид 250 мг / м 2 в / в (1 ч) дни 4-5; Ara-C 2x 2 г / м 2 в / в (3 часа, 12 часов), день 5 |
исследование AJP01 | |
Индукционная терапия | ЦФ 1,2 г / 2 в / в (3 часа), день 1; данорубицин 60 мг / м 2 в / в (1 год), дни 1-3; винкристин 1,3 мг / м 2 в / в, дни 1, 8, 15, 21; преднизолон 60 мг / м 2 / день перорально |
консолидационных терапия | Курс альтернативной химиотерапии высокая доза химиотерапии с МТС 1 г / м 2 в / в (24 ч), день 1 и Ara-C 2 г / м 2 в / в (12 ч), дни 2-3, 4 цикла |
поддерживающее лечение | ВКР 1,3 г / м 2 в / в, день 1; преднизолон 60 мг / м 2 внутрь, дни 1-5 |
исследование AUS01 | |
Индукционно-консолидационных терапия | Схема гипер-CVAD: ЦФ 300 мг / м 2 в / в (3 ч, 12 ч), дни 1-3; винкристин 2 мг в / в, дни 4, 11; доксорубицин 50 мг / м 2 в / в (24 ч), день 4, ДЕКС 40 мг / день в дни 1-4 и 11-14, альтернативно с МТС 1 г / м 2 в / в (24 ч), день 1, Ara-C 1 г / м 2 в / в (2 ч, 12 ч), дни 2-3 (всего 8 курсов) |
поддерживающее лечение | ОУР 2 мг в / в в месяц в течение 13 месяцев преднизолон 200 мг перорально, 5 дней в месяц в течение 13 месяцев. |
Все схемы лечения включают назначение стероидов для профилактики заболеваний ЦНС. | |
Ara-C - цитозина арабинозид; ЦФ - циклофосфамид; ДЕКС - дексаметазон; МТС - метотрексат; 6-МП - 6-меркаптопурин; VM26 - тенипозид; ВКР - винкристин; Ида - идарубицин; в / в - внутривенно. | |
Обострение / резистентность Ph + ОЛЛ. При применении монотерапии иматинибом пациентам с обострением или резистентностью к лечению Ph + ОЛЛ ответ на медикаментозную терапию зафиксировано в 53 из 411 больных, главную цитогенетическую реакцию - в 23%, гематологической реакцию - в 30% (9% - полная). Примечание: 353 из 411 пациентов лечились в программах с расширенным доступом, где не было собрано данных о главной ответ на проводимую терапию. Среднее время прогрессирования всей популяции (411 больных) с обострением или резистентностью к лечению Ph + ОЛЛ составлял 2,6-3,1 месяца, а средний показатель общей выживаемости - от 4,9 до 9 месяцев. Аналогичные данные были получены при повторном анализе с включением только пациентов старше 55 лет.
Клинические исследования МДС / МПС (миелодиспластического / миелопролиферуючого синдрома)
Клинический опыт применения иматиниба при данной патологии ограничен и базируется на показателях гематологической и цитогенетической ответа. Отсутствуют какие-либо клинические исследования, демонстрировали значительный клинический эффект медикаментозной терапии или рост уровня выживаемости больных. Во время фазы ИИ открытого многоцентрового клинического исследования (В2225) проводилось тестирование иматиниба в различных популяциях пациентов с заболеваниями, которые угрожают жизни и связанные с Abl, Kit или PDGFR протеин-тирозинкиназы. В испытании принимали участие 7 больных МДС / МПС, которые получали 400 мг иматиниба в день. В трех из них наблюдалась полная гематологическая реакция (ПГР) и у одного - частичная (ЧГР). Во время исследования три из четырех пациентов с выявленной перестройкой гена PDGFR получили гематологической ответ (2 ПГР и 1 ЧГР). Возраст больных составлял от 20 до 72 лет. Также в дальнейшем в 13 изданиях было опубликовано отчеты о 24 пациентов с МДС / МПС. 21 больной получал 400 мг иматиниба в сутки, остальным было назначено меньшие дозировки. Перестройка гена PDGFR обнаружена у 11 пациентов, 9 из них получили ПГР и 1 - ЧГР. Возраст больных составлял от 2 до 79 лет. В последних публикациях появилась обновленная информация о 6 из 11 пациентов, все они находятся в цитогенетической ремиссии (период 32-38 месяцев). В подобной публикации приведены данные длительных наблюдений за 12 пациентами с МДС / МПС и перестройкой гена PDGFR (5 больных из исследования В2225). Эти больные получали иматиниб в среднем в течение 47 месяцев (от 24 дней до 60 месяцев). Наблюдение за 6 из них продолжается уже в течение 4 лет. У 11 больных зафиксирована быстрая ПГР; в 10 - полная нормализация цитогенетических показателей и уменьшение или полное исчезновение количества транскрипций.
Отсутствуют какие-либо клинические исследования детей с МДС / МПС. Информация о 5 пациентов с МДС / МПС, связанных с перестройкой гена PDGFR, была опубликована в 4 изданиях. Возраст больных был от 3 месяцев до 4 лет, иматиниб назначали в дозе 50 мг или от 92,5 до 340 мг / м 2 в сутки. У всех пациентов зафиксировано полную гематологической ответ, цитогенетическую и / или клинический ответ.
Клинические исследования с участием пациентов с ГЭС (гипереозинофильним синдромом) / ХЭЛ (хроническим эозинофильным лейкозом)
В ходе одного открытого многоцентрового клинического исследования фазы II (исследования препарата B2225) проводилось испытание иматиниба в различных популяциях пациентов с угрожающими жизни заболеваниями, связанными с Abl, Kit или протеин-тирозинкиназы рецептора ТФР. В ходе этого исследования 14 пациентов с ГЭС / ХЭЛ проходили лечение иматинибом в дозе от 100 мг до 1000 мг в сутки. Кроме того, как сообщалось в 35 опубликованных описаниях случаев и исследованиях серии случаев, 162 пациента с ГЭС / ХЭЛ получали иматиниб в дозах от 75 мг до 800 мг в сутки. Цитогенетические нарушения оценивались в 117 пациентов с общей численностью популяции 176 пациентов. В 61 из 117 пациентов было выявлено гибридную киназу FIP1L1-PDGFRα. В других 3 опубликованных описаниях случаев еще в четырех пациентов с ГЭС была обнаружена положительная реакция на FIP1L1-PDGFRα. Все 65 пациентов с положительной реакцией на гибридную киназу FIP1L1-PDGFRα достигли устойчивой гематологического ответа в течение месяца (диапазон от 1+ до 44+ месяцев, которые были цензурированные на момент сообщения). Как сообщалось в недавней публикации, 21 из 65 этих пациентов также достигли полной молекулярной ремиссии со средним периодом последующего наблюдения 28 месяцев (диапазон 13-67 месяцев). Возраст этих пациентов колебался от 25 до 72 лет. Кроме того, в других описаниях случаев исследователи сообщали об улучшении в симптоматике и нарушениях функций других органов. Улучшение отмечались со стороны сердца, нервной системы, кожи / подкожных тканей, органов дыхательной системы / грудной клетки / средостения, опорно-двигательного аппарата / соединительной ткани / сосудов, желудочно-кишечному тракту.
Контролируемые исследования с участием детей с ГЭС / ХЭЛ не проводились. В 3 публикациях о трех (3) пациентов с ГЭС и ХЭЛ, связанных с рецептором ТФР, были зарегистрированы перестройки генов. Возраст этих пациентов колебался от 2 до 16 лет, и иматиниб вводили в дозе 300 мг / м 2 в сутки или в диапазоне доз 200-400 мг в сутки. Все пациенты достигли полной гематологической ответа, полной цитогенетической ответы и / или полной молекулярной ответа.
Клинические исследования с участием пациентов с неоперабельными и / или метастатическими ГИСП
Одно открытое рандомизированное неконтролируемое международное исследование фазы II проводилось с участием пациентов с неоперабельными или метастатическими злокачественными Гастроинтестинальная стромальных опухолями (ГИСП). В это исследование были включены и рандомизированы 147 пациентов для приема препарата в дозе 400 мг или 600 мг один раз в сутки на срок до 36 месяцев. Эти пациенты были в возрасте от 18 до 83 лет и имели морфологический диагноз Kit-положительной злокачественной ГИСП, которая была неоперабельной и / или метастатической. Регулярно проводились иммуногистохимические анализы с Kit-антителами (А-4502, кроличьи поликлональные антисыворотки, 1: 100; ГАКО корпорация, Карпинтерия, Калифорния) согласно анализу методом применения комплекса авидин-биотин-пероксидаза после демаскировка антигена.
Начальные доказательства эффективности базировались на объективной частоте ответа. Опухоли должны быть измеримыми хотя бы в одном месте заболевания и характеристики ответы базировались на условиях Юго-Западной онкологической группы (SWOG). Результаты приведены в таблице 4.
Таблица 4. Лучший ответ опухоли в исследовании STIB2222 (Гость)
лучший ответ | Все дозы (n = 147) 400 мг (n = 73) 600 мг (n = 74) n (%) |
Полный ответ | 1 (0,7) |
частичный ответ | 98 (66,7) |
стабилизация заболевания | 23 (15,6) |
прогрессирования заболевания | 18 (12,2) |
Не поддается оценке | 5 (3,4) |
неизвестно | 2 (1,4) |
Различий в частоте ответов между двумя группами лечения не было. Значительное количество пациентов, у которых был стабильный ход заболевания на момент промежуточного анализа, достигли частичной ремиссии при более длительном лечении (средний период последующего наблюдения составил 31 месяц). Среднее время до получения ответа составлял 13 недель (95% ДИ 12-23). Среднее время до установления неэффективности лечения у пациентов составлял 122 недели (95% ДИ 106-147), тогда как в общей популяции исследования он составлял 84 недели (95% ДИ 71-109). Среднего показателя общей выживаемости не достигнуто. Оценка по методу Каплана-Мейера для установления выживания после 36-месячного периода последующего наблюдения составила 68%.
В двух клинических исследованиях (исследование B2222 и межгрупповое исследования S0033) суточная доза иматиниба была увеличена до 800 мг для пациентов с прогрессированием при более низких суточных дозах 400 мг или 600 мг. Для общего клинического эффекта на уровне 26% суточную дозу была увеличена до 800 мг в целом в 103 пациентов; 6 пациентов достигли частичной ремиссии и 21 - стабилизации заболевания после эскалации дозы. Как показали доступны данные по безопасности, повышение дозы до 800 мг в сутки у пациентов с прогрессированием при более низких дозах 400 мг или 600 мг в сутки не влияет на профиль безопасности иматиниба.
Клинические исследования с участием пациентов с ГИСП при проведении аьдювантнои терапии
В ходе многоцентрового двойного слепого долгосрочного плацебо-контролируемого исследования III фазы (Z9001) с участием 773 пациентов иматиниб исследовался как адъювантной терапии. Возраст этих пациентов колебался от 18 до 91 года. В исследование были включены пациенты с гистологическим диагнозом первичной ГИСП, которые экспрессировали Kit-белок по результатам иммунохимического исследования и имели размер опухоли ≥ 3 см в максимальном измерении с полной резекцией первичной ГИСП течение 14-70 дней до регистрации. После резекции первичной ГИСП пациенты были рандомизированы в одну из двух групп исследования: иматиниб в дозе 400 мг / сут или плацебо в течение одного года.
Первичной конечной точкой исследования было безрецидивной выживаемости (БРВ), которое определяется как время от даты рандомизации до даты рецидива или смерти в результате какой-либо причине.
Иматиниб значительно увеличивал БРВ,
 Интернет-аптека А-Фарм directionsМаршрут Доставка по России, WhatsApp Время работы: Пн-Вс: 09:00-18:00 Открыто Доставка от семи дней | ||
| | НЕОПАКС табл. п/о 400 мг №60 KRKA (Словения) | 91,60000 |
| | НЕОПАКС табл. п/о 100 мг №120 KRKA (Словения) | 41,90000 |
| | Неопакс капс 100мг конт N120x1 | 94,80000 |
| | Неопакс капс 400мг конт N30x1 | 140,40000 |
