Зелбораф (Zelboraf) ИНСТРУКЦИЯ

Отзывы о медикаментах, описание, лекарства, рейтинг медикаментов, инструкции по применению, отзывы пользователей, особые указания, побочные эффекты, передозировка, применение, показания

5
5
рейтинг
просмотров 1369
отзывов 1
Зелбораф (Zelboraf) Зелбораф (Zelboraf) - противоопухолевое средство - протеинкиназы ингибитор.
Вемурафениб является низкомолекулярным пероральным ингибитором активной формы фермента серин-треонин киназы, кодируемого геном BRAF. Мутации в гене BRAF приводят к конститутивной активации белка BRAF, что может способствовать чрезмерной активации сигнальной трансдукции и пролиферации клеток в отсутствие типичных факторов роста. Как мощный и селективный ингибитор онкогенного белка BRAF, вемурафениб подавляет передачу сигнала по связанному с митоген-активируемой протеинкиназой (МАРК) сигнальному пути. Наиболее изученным субстратом BRAF является метилэтилкетон (МЕК).
Фосфорилирование МЕК под воздействием BRAF приводит к образованию активной формы рМЕК, которая, в свою очередь, фосфорилирует регулируемую внеклеточными сигналами киназу (ERK). Образовавшаяся в результате фосфорилирования pERK перемещается в ядро, где активирует транскрипционные факторы, отвечающие за стимуляцию клеточной пролиферации и выживаемость клеток. Доклинические исследования in vitro показали, что вемурафениб является мощным ингибитором фосфорилирования и активации МЕК и ERK, поэтому препарат подавляет пролиферацию опухолевых клеток, экспрессирующих белки в результате мутации BRAF V600.
Фармакокинетика
Фармакокинетические параметры вемурафениба оценивали методомнекомпартментного анализа в ходе исследования I фазы и исследования III фазы (20 пациентов, принимавших препарат в дозе 960 мг два раза в день в течение 15 дней, и 204 пациента, у которых было достигнуто равновесное состояние после приема препарата в течение 22 дней). Средние значения Стах, Ст*п и AUCo-hh составили 60 мкг/мл, 53 мкг/мл и 600 мкгч/мл соответственно. Согласно результатам популяционного фармакокинетического анализа, проведенного на основе объединенных данных, полученных у 458 пациентов, медиана Cmax, Cmjn и AUC в равновесном состоянии составила 62 мкг/мл, 59 мкг/мл и 734 мкг ч/мл соответственно. Медиана коэффициента накопления при приеме препарата в режиме два раза в день составила 7,36. Показано, что фармакокинетические параметры вемурафениба пропорциональны дозе при приеме препарата в дозовом диапазоне от 240 до 960 мг два раза в день. Кроме того, результаты популяционного фармакокинетического анализа свидетельствуют о линейности фармакокинетических параметров вемурафениба.
При приеме вемурафениба в дозе 960 мг два раза в день в форме таблеток по 240 мг медиана времени до достижения максимальной концентрации в плазме крови составляет около 4 часов. При многократном приеме вемурафениба в дозе 960 мг два раза в день наблюдается выраженное накопление препарата, которое характеризуется существенной индивидуальной вариабельностью. В исследовании II фазы средняя концентрация вемурафениба в плазме крови через 4 часа после приема препарата увеличилась с 3,6 мкг/мл в день 1 до 49,0 мкг/мл в день 15 (диапазон 5,4-118 мкг/мл).
Пища (богатая жирами) повышает относительную биодоступность единичной дозы вемурафениба 960 мг. Средние геометрические уровни между состоянием насыщения и состоянием натощак в отношении Стах и AUC составляли 2,6 и 4,7, соответственно. Медиана Ттах возрастала с 4 до 8 часов, если единичная доза вемурафениба принималась с пищей. Данные в отношении безопасности и эффективности из ключевых исследований были собраны у пациентов, принимавших вемурафениб либо пищей либо натощак
В равновесном состоянии (достигнутом к 15 дню у 80% пациентов) среднее содержание вемурафениба в плазме крови характеризуется стабильностью (концентрации до и через 2—4 часа после приема утренней дозы), о чем свидетельствует среднее соотношение, равное 1,13. Выраженная индивидуальная вариабельность также наблюдалась в отношении содержания препарата в плазме крови в равновесном состоянии, независимо от снижения дозы.
После перорального приема константа скорости всасывания у пациентов с метастатической меланомой составляет 0,19 ч'1 (индивидуальная вариабельность составляет 101%).
Наблюдаемый объем распределения вемурафениба у пациентов с метастатической меланомой составляет 91 л (индивидуальная вариабельность составляет 64,8%). Препарат характеризуется высокой степенью связывания с белками плазмы крови человека in vitro (более 99%).
Относительные количественные соотношения вемурафениба и его метаболитов было изучено в ходе клинического исследования баланса масс человека с единичной дозой меченного изотопом i4C вемурафениба, назначенного перорально в равновесном состоянии.
В среднем 95% дозы препарата выводится в течение 18 дней. Большая часть препарата (94%) выводится с калом, менее 1% препарата выводится с мочой. Так как CYP3A4 является первичным энзимом, ответственным за метаболизм вемурафениба in vitro, метаболиты конъюгации (глюкуронидация и гликозилирование) также были идентифицированы у человека. Тем не менее, в плазме крови препарат содержится преимущественно в неизменном виде (95%). Хотя метаболизм и не приводит к появлению релевантных количеств метаболитов в плазме, важность метаболизма для экскреции не может быть исключена.
Наблюдаемый клиренс вемурафениба у пациентов с метастатической меланомой составляет 29,3 л/день (индивидуальная вариабельность составляет 31,9%). Медиана индивидуальных значений периода полувыведения вемурафениба составляет 56,9 часа (диапазон между 5- и 95-м перцентилем составляет 29,8-119,5 часа).

Показания к применению:
Препарат Зелбораф показан для лечения неоперабельной или метастатической меланомы, в клетках которой выявлена мутация BRAF V600.

Способ применения
Стандартная дозировка:
Рекомендуемая доза препарата Зелбораф составляет 960 мг (четыре таблетки по 240 мг) два раза в день, суточная доза - 1920 мг. Первую дозу следует принимать утром, вторую дозу вечером, интервал между приемами препарата должен составлять около 12 часов. Каждая отдельная доза препарата может быть принята вместе с пищей или натощак
Таблетки препарата Зелбораф следует проглатывать целиком, запивая стаканом воды. Разжевывать или дробить таблетки нельзя.
Продолжительность приема препарата:
Прием препарата Зелбораф рекомендуется продолжать до появления признаков прогрессирования заболевания или неприемлемых токсических эффектов препарата
Пропущенные дозы:
Если прием очередной дозы пропущен, её можно принять позднее для поддержания режима приёма два раза в день, однако интервал между приемом пропущенной дозы и приемом следующей дозы должен составлять не менее 4 часов. Принимать обе дозы препарата одновременно не следует.
При появлении клинически выраженных нежелательных явлений или при удлинении корригированного интервала QT может потребоваться уменьшение дозы, временное прерывание или прекращение приема препарата Зелбораф. При плоскоклеточной карциноме кожи изменять дозу препарата или прерывать его прием не рекомендуется. Не следует уменьшать дозу препарата ниже 480 мг два раза в день.
Дозирование препарата у особых групп пациентов:
Пожилые пациенты: Коррекции дозы не требуется у пациентов в возрасте 65 лет и старше.
Дети и подростки: Безопасность и эффективность применения препарата Зелбораф у детей и подростков в возрасте до 18 лет не изучены.
Почечная недостаточность: Адаптации стартовой дозы не требуется у пациентов с легкой или умеренно выраженной почечной недостаточностью
Потенциальная необходимость адаптации дозы у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью не может быть детерминирована из-за недостаточности данных.
Печеночная недостаточность: Адаптации стартовой дозы не требуется у пациентов с легкой или умеренно выраженной печеночной недостаточностью 
Потенциальная необходимость адаптации дозы у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью не может быть детерминирована из-за недостаточности данных.

Побочные действия:
Нежелательные реакции на препарат Зелбораф (Zelboraf) были зарегистрированы в ходе двух клинических исследований: исследования III фазы с участием ранее нелеченых пациентов (п = 675) с неоперабельной или метастатической меланомой, в клетках которой обнаружена мутация BRAF V600, и исследования II фазы с участием пациентов с метастатической меланомой, в клетках которой обнаружена мутация BRAF V600, у которых как минимум один курс предшествующей системной терапии оказался неэффективным (п = 132).
В ходе открытого исследования III фазы (N025026) пациенты, рандомизированные в группу с применением препарата Зелбораф, принимали препарат внутрь в режиме два раза в день в начальной дозе 960 мг; пациентам, рандомизированным в группу активного контроля, внутривенно вводили дакарбазин в дозе 1000 мг/м в режиме один раз в 3 недели. Медиана продолжительности применения препарата Зелбораф составила 3,1 месяца, тогда как медиана продолжительности применения дакарбазина составила 0,8 месяца. Исследование II фазы (N022657) представляло собой открытое неконтролируемое исследование с одной группой, в ходе которого пациенты принимали препарат Зелбораф в дозе 960 мг два раза в день. Медиана продолжительности применения препарата Зелбораф в этом исследовании составила 5,7 месяца.
Нарушения со стороны кожи и подкожной клетчатки: фолликулярный кератоз, узловатая эритема, синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз.
Нарушения со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани: артрит
Нарушения со стороны нервной системы: головокружение, паралич лицевого нерва
Доброкачественные, злокачественные и неклассифицированные новообразования (включая кисты и полипы): базальноклеточная карцинома
Инфекции и инвазии: фолликулит
Нарушения со стороны глаз: окклюзия вены сетчатки, увеит Сосудистые нарушения: васкулит
Дополнительная информация по отдельным нежелательным реакциям
Плоскоклеточная карцинома кожи
Частота случаев появления плоскоклеточной карциномы кожи у получавших препарат Зелбораф пациентов в различных исследованиях составляла около 20%. В большинстве случаев при анализе иссеченных тканей, выполненном в независимой центральной дерматологической лаборатории, образования были классифицированы как кератоакантома или смешанная кератоакантома (52%), представляющие собой более благоприятные и менее инвазивные подтипы плоскоклеточной карциномы кожи. Среди образований, классифицированных как «прочие» (43%), преобладали доброкачественные поражения кожи (например, бородавка обыкновенная, актинический кератоз, доброкачественный кератоз, киста / доброкачественная киста). Плоскоклеточная карцинома кожи обычно развивалась на начальном этапе терапии, медиана времени до первого появления составляла 7-8 недель. Примерно у 33% пациентов, у которых была диагностирована плоскоклеточная карцинома кожи, наблюдались рецидивы карциномы, медиана времени до повторного появления плоскоклеточной карциномы кожи составляла 6 недель. В описанных случаях лечение плоскоклеточной карциномы кожи, как правило, было хирургическим. После иссечения опухоли пациенты могли продолжить прием препарата, коррекции дозы не требовалось.
Реакции гиперчувствительности
В ходе клинического исследования был зарегистрирован один случай реакции хипернувствительносхи в форме сыпи, лихорадки, озноба и артериальной-гипотензии, развившейся через 8 дней после начала приема препарата Зелбораф в дозе 960 мг два раза в день. Подобные симптомы наблюдались после возобновления приема препарата в однократной дозе 240 мг. Пациент прекратил приём препарата Зелбораф, симптомы разрешились без осложнений.
Удлинение интервала QT 
Централизованный анализ параметров ЭКГ, зарегистрированных в ходе открытого неконтролируемого исследования интервала QT II фазы с участием 132 пациентов, получавших препарат Зелбораф в дозе 960 мг два раза в день, выявил увеличение по сравнению с исходным значением корригированного интервала QT с первого дня (3,3 мс, верхняя граница 95% доверительного интервала: 5 мс) по 15-й день (12,8 мс; верхняя граница 95% доверительного интервала: 14,9 мс). В данном исследовании наблюдалось удлинение корригированного интервала QT, которое зависело от продолжительности приема препарата. Среднее увеличение корригированного интервала QT после первого месяца приема препарата стабильно составляло от 12 до 15 мс, наиболее выраженное среднее увеличение корригированного интервала QT (15,1 мс; верхняя граница 95% доверительного интервала: 17,7мс) наблюдалось в течение первых 6 месяцев терапии (п = 90 пациентов). У двух пациентов (1,5%) на фоне применения препарата абсолютное значение корригированного интервала QT составило более 500 мс (степень 3 в соответствии с Общими критериями токсичности нежелательных явлений), и только у одного пациента (0,8%) увеличение корригированного интервала QT по сравнению с исходным значением составило более 60 мс.
В ходе моделирования и симуляции удлинения интервала QT были получены следующие результаты: при применении препарата в дозе 960 мг два раза в день количество пациентов, у которых значение корригированного интервала QT увеличится более чем на 60 мс, должно составить 0,05%. Среди тучных пациентов с индексом массы тела 45 кг/м частота таких случаев будет больше и составит 0,2%. Предполагаемая частота случаев увеличения корригированного интервала QT по отношению к исходному значению более чем на 60 мс составит 0,043% среди мужчин и 0,046% среди женщин. Количество пациентов, у которых значение корригированного интервала QT превысит 500 мс, составит 0,05% среди мужчин и 1,1% среди женщин.

Противопоказания:
Повышенная чувствительность к вемурафенибу или любому другому компоненту препарата Зелбораф (Zelboraf).

Беременность:
Основываясь на механизме действия препарата, возможно повреждение плода. Исследования препарата Зелбораф (Zelboraf) с участием беременных женщин не проводились. В ходе доклинических исследований признаков тератогенности препарата Зелбораф для эмбрионов/плодов крыс не выявлено.
Препарат Зелбораф следует назначать беременным женщинам, только если возможная польза для матери превышает возможный риск для плода. Женщины репродуктивного возраста и мужчины должны использовать надежные методы контрацепции на протяжении всего курса приема препарата Зелбораф и, как минимум, в течение 6 месяцев после прекращения приема препарата.
Экскретируется ли вемурафениб в грудное молоко человека не известно. При применении препарата во время грудного вскармливания нельзя исключить риск неблагоприятного воздействия на новорожденного/младенца. Решение о прекращении грудного вскармливания или прекращении приема препарата Зелбораф должно быть основано на результатах оценки пользы от грудного вскармливания для ребёнка и пользы от приема препарата для матери.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами:
Эффекты препарата Зелбораф на энзимы, метаболизирующие лекарственные средства
Результаты исследования лекарственных взаимодействий in vivo, проведенного с участием пациентов с метастатической меланомой, свидетельствуют о том, что вемурафениб является умеренным ингибитором CYP1A2 и индуктором CYP3A4. Одновременное применение вемурафениба с агентами с узким терапевтическим интервалом, которые метаболизируются CYP1A2 и CYP3A4, не рекомендуется, так как вемурафениб может изменять их концентрацию. Если невозможно избежать совместного их применения, следует соблюдать осторожность и предусмотреть снижение дозы лекарства, являющегося субстратом CYP1A2. Совместное применение вемурафениба повышает AUC кофеина (субстрата CYP1A2) в 2,6 раза, тогда как AUC мидазолама (субстрата CYP3A4) снижается вемурафенибом на 39%. AUC декстрометорфана (субстрата CYP2D6) и его метаболита декстрофана увеличивались вследствие идентифицирующегося приблизительно в 47% эффекта на кинетику декстрометорфана, которая может не быть опосредованной ингибированием CYP2D6.
Одновременное назначение вемурафениба может приводить к увеличению на 18% AUC S-варфарина. Следует соблюдать осторожность и предусматривать дополнительный мониторинг МНО, если вемурафениб используется одновременно с варфарином.
Лекарственные препараты, ингибирующие или индуцирующие CYP3A4
Базируясь на данных, полученных in vitro, вемурафениб является субстратом CYP3A4 и поэтому совместное применение сильных ингибиторов или индукторов CYP3A4 может изменять концентрацию вемурафениба. Сильные ингибиторы CYP3A4 (например, кетоконазол, итраконазол, кларитромицин, атазанавир, иефазадон, саквинавир, телитромицин, ритонавир, индинавир, нелфинавир,вориконазол) и индукторы CYP3A4 (например, фенитоин, карбамазепин, рифампин, рифабутин, рифапентин, фенобарбитал) должны применяться с осторожностью в случае одновременного назначения с вемурафенибом.

Передозировка:
Специфического антидота, который можно было бы использовать в случаях передозировки препарата Зелбораф, не существует. При появлении нежелательных реакций необходимо назначить соответствующее симптоматическое лечение. Проявления токсичности препарата Зелбораф, ограничивающие возможность увеличения дозы препарата, включают сыпь, зуд и утомляемость. В случае подозрения на передозировку необходимо прекратить прием препарата Зелбораф и назначить поддерживающую терапию. 

Условия хранения:
Хранить при температуре не выше 30°С в сухом, защищенном от света месте. Хранить в недоступном для детей месте.

Форма выпуска:
Зелбораф (Zelboraf) - таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 240 мг.
По 8 таблеток в блистер (из ориентированного полиамида/алюминиевой фольги/ПВХ и алюминиевой фольги). По 7 блистеров вместе с инструкцией по применению помещают в картонную пачку.

Состав:
1 таблетка Зелбораф (Zelboraf) содержит: активное вещество: вемурафениб 240 мг,
вспомогательные вещества: гипромеллоза ацетата сукцинат - 560мг, кремния диоксид, коллоидный безводный (коллоидная двуокись кремния) - 10,400мг; натрия кроскармеллоза - 29,400мг; гидроксипропилцеллюлоза - 4,250мг; магния стеарат - 5,950мг; оболочка: Опадрай II Розовый 85F14411 (поливиниловый спирт - 8,000мг; титана диоксид (Е171, C.I.77891) - 4,982мг; макрогол 3350 (полиэтиленгликоль 3350) - 4,040мг; тальк - 2,960мг; оксид железа красный (Е172, C.I.77491) - 0,018мг.




Отзывы Зелбораф (Zelboraf)



5
Тамила  27 марта, 2015 год
 Отзыв от ТамилаЗелбораф - препарат из мира фантастики. Наверное он для простых смертных не предназначен, он стоит около 10 тыс. дол. - это месяц лечения и то не известно можно ли его у нас достать.
Слышала, что Зелбораф просто творит чудеса. За 3 месяца люди просто на глазах становятся на ноги. Когда уже будут думать о простых людях. Ведь такие препараты должны хоть как-нибудь оплачиваться, закупаться страной.

Отзывы о Зелбораф (Zelboraf)