Личный кабинет
АФИНИТОР табл. 5 мг №30
rx
Код товара: 136631
Производитель: Novartis Pharma (Швейцария)
390 500,00 RUB
в наличии
Цена и наличие актуальны на: 18.04.2024
поиск медикаментов, лекарства, таблеток
- Внешний вид товара может отличаться от товара на сайте.
- Информация о производителе на сайте может отличаться от реальной.
- Информация предоставлена с ознакомительной целью и не должна быть использована как руководство к самолечению.
- Самолечение может быть опасным для Вашего здоровья! Перед применением, проконсультируйтесь с врачом!
Инструкция
Для медицинского использования лекарственного средства
Аффинатор
Afinitor.
Место хранения:
Активный ингредиент: Everolimus;
1 таблетка содержит 2,5 мг или 5 мг, или 10 мг Eberolimus;
Вспомогательные вещества: Лактоза - это безводное, кросс-отчет, гидроксипропилметилцеллюлоза, моногидрат лактозы, стеарат магния, бутилгидрокситолуол (E 321).
Лекарственная форма. Таблетки
Основные физико-химические свойства:
продолговатые таблетки от белого до слегка желтоватого, с формованными краями, без риска, с гладкой поверхностью;
2,5 мг: таблетки с «NVR» на одной стороне и «LCL» - с другой;
5 мг: таблетки с отпечатками «NVR» на одной стороне и «5» - с другой;
10 мг: таблетки с «NVR» с одной стороны и «UHE» - с другой.
Фармакотерапевтическая группа. Противоопухолевые средства. Другие противоопущенные средства. Ингибиторы белка киназы. ATH L01X E10 код.
Фармакологические свойства.
Фармакодинамика.
Эверолимус является селективным ингибитором MTOR (мишени рапамицина у млекопитающих). МТОР является основной сериной-терой, активность которого увеличивается в развитии многих типов рака человека.
Эверолимус связывается с внутриклеточным белком FKBP-12, образуя комплекс, который подавляет активность комплекса-1 MTOR (MTORC1). Ингибирование пути сигнала MTORC1 предотвращает трансляцию и синтез белков путем уменьшения активности рибосомной белковой киназы S6 (S6K1) и эукаротического листования 4E-связывающего белка (4BP-1), который регулирует белки, участвующие в клеточный цикл, ангиогенез и гликолиз. Считается, что S6K1 представляет собой фосфорилиты домены 1 функции активации эстрогенного рецептора, который отвечает за лиганд-независимую активацию рецепторов. Эверолимус уменьшает уровень роста фактора роста эндотелия сосудов (VEGF), который усиливает процессы опухоли ангиогенеза. У пациентов с лечением TSC Eberolimus приводит к увеличению концентраций VEGF-A и снижение VEGF-D. Эверолимус - мощный ингибитор роста и пролиферации опухолевых клеток, эндотелиальных клеток, фиброблазов и гладких мышечных клеток кровеносных сосудов; Это уменьшает гликолиз в твердых опухолях in vitro и in vivo .
Фармакокинетика.
Поглощение
У пациентов с твердыми опухолями на поздней стадии максимальные администрации EVEROLIMUS (C MAX ) достигаются через медианное время, равное 1 час после ежедневного применения
5 или 10 мг Эверолимуса пусты или с легкой едой. Значение C Max пропорционально дозы в диапазоне от 5 до 10 мг. Эверолимус относится к субстратам и умеренным ингибиторам PGP.
Воздействие еды
У здоровых добровольцев высокая жирная пища снижала систему воздействия на 10 мг аффинитора (измеряется AUC) на 22%, а C max - на 54%. Смазка еда снижает AUC на 32%, а C Макс - на 42%.
Однако еда не имела очевидного воздействия на профиль «концентрация - время» для операционной фазы.
Относительная биодоступность / биоэквивалентность
При изучении относительной биодоступности значение AUC 0- инф при получении таблеток Эверолимуса в дозе 5 × 1 мг в виде водной суспензии была эквивалентна соответствующему значению при получении неповрежденных таблеток эреолимуса в дозе 5 × 1 мг Значения C Max при приеме таблеток Everolimus в дозе 5 × 1 мг в форме суспензии составляли 72% от соответствующего значения при получении натуральных таблеток эреолимуса в дозе 5 × 1 мг.
Распределение
Соотношение крови / плазмы для Eberolimus, которая зависит от концентрации в диапазоне от 5 до 5000 нг / мл, составляет от 17 до 73%. Количество эреолимуса, содержащегося в плазме, составляет приблизительно 20% от общей концентрации в крови, наблюдаемой у пациентов с раком, которые используют аффинитор на 10 мг / день. Связывание белками плазмы составляет приблизительно 74% как у здоровых добровольцев, так и у пациентов с умеренными расстройствами функции печени.
У пациентов с прогрессирующими твердыми опухолями В.Д. В.Д. в 191 литрах для видимых центральных частей и 517 литров для видимых периферийных частей.
Метаболизм
Everolimus - это подложка CYP3A4 и PGP. После перорального введения Эверолимус является основным циркулирующим компонентом в крови человека. В крови человека были обнаружены шесть основных метаболитов Эверолимуса, в том числе три моногидроксилированные метаболиты, две гидроксилированные продукты с открытым кольцом и сопряженным фосфатидилхолиным конъюгатом. Эти метаболиты также были обнаружены у животных, на которых проводились исследования токсичности. Деятельность этих метаболитов составляла почти в 100 раз меньше, чем активность Эверолимуса. Следовательно, Эверолимус играет важную роль в общей фармакологической активности.
Ликвидация
Среднее значение CL / F Everolimus после суточной дозы 10 мг у пациентов с твердыми опухолями на более позднем этапе составляла 24,5 л / час. Средний период ликвидации полуэластичности эреолимуса составляет приблизительно 30 часов.
Особые учебные исследования с участием онскополов не были проведены, но есть исследования с участием пациентов, которые подвергались трансплантации. После использования одной дозы Eberolimus, помеченной радиоактивным изотопом, наряду с циклоспорином, 80% радиоактивности выводились из фекалий, а 5% - с мочой. В Кали и моче начальное вещество не было обнаружено.
Фармакокинетика равновесного состояния
После использования Eberolimus у пациентов с твердыми опухолями на поздней стадии равновесное значение AUC 0 -τ было пропорционально дозе в суточной дозе от 5 до 10 мг. Состояние равновесия было достигнуто в течение 2 недель. Значение C Max пропорционально дозы в диапазоне от 5 до 10 мг. Значение t max наблюдается через 1-2 часа после дозы. Значение AUC 0-τ и минимальная концентрация перед использованием дозы значительно коррелирует.
Специальные группы пациентов
Нарушение функции печени
Безопасность, переносимость и фармакокинетика Эверолимуса оценивали в двух исследованиях одноразовых пероральных доз аффинитора, включающего 8 и 34 взрослых в нарушение функции печени по сравнению с лицами с нормальной функцией печени.
В первом исследовании средняя ценность AUC Everolimus у 8 человек с умеренным нарушением функции печени (класс B.
Во втором исследовании с участием 34 человека с различной степенью отказа печени, воздействие препарата (то есть, AUC 0- инф ) у пациентов со светом (класс A для Child-Pew), умеренный (класс у ребенка - напиток) и суровой (Class C для детей - PUE) расстройства печени были соответственно 1,6, 3,3 и в 3,6 раза выше, чем у здоровых добровольцев.
Результаты моделирования фармакокинетики препарата в многократном применении указывают на дозировку препарата пациентам с нарушением функции печени в зависимости от их статуса при классификации Childa - напиток.
Основываясь на результатах двух исследований, пациенты с расстройствами функции печени рекомендуются коррекцией дозы.
Нарушение функции почек
У пациентов с твердыми опухолями на поздней стадии существенного влияния оформления креатинина
(25-178 мл / мин) на CL / F Everolimus не обнаружено. Нарушение функции почек после трансплантации (диапазон зазора креатинина 11-107 мл / мин) не влиял на фармакокинетику Eberolimus у пациентов, которые подвергались трансплантации.
Педиатрическая популяция
У пациентов с сегментом равновесных концентраций Eberolimus были доз-пропорциональными дозами от 1,35 до 14,4 мг / м 2 .
У пациентов с возрастом до 10 лет и пациентам в возрасте 10-18 лет средние геометрические значения Cin , нормализованные относительно дозы в мг / м 2 , были менее 54% и 40%
По сравнению с теми у взрослых (от 18 лет), что позволяет предположить, что стоимость клиринга Everolimus выше у младших пациентов. Ограниченные данные о пациентах в возрасте в возрасте <3 года (n = 13) указывают на то, что нормализованное разрешение RPT у пациентов с небольшим ppt (ppt = 0,556 м 2 ) примерно в два раза выше, чем у взрослых. Таким образом, считается, что состояние равновесия у пациентов в возрасте в возрасте <3 года может быть достигнуто быстрее.
Фармакокинетика Эверолимуса не было исследовано у пациентов в возрасте до 1 года. Однако деятельность CYP3A4 снизилась при рождении и увеличивается в течение первого года жизни, что отрицательно влияет на оформление в этой группе пациентов.
Результаты исследования фармакокинетического анализа населения с участием 111 пациентов в возрасте от 1,0 до 27,4, как правило, выше у молодых пациентов. Модели моделирования, используемые для анализа фармакокинетической популяции, показали, что начальная доза 7 мг / м 2 требуется для достижения значения Cin в диапазоне от 5 до 15 нг / мл у пациентов до 3 лет. Таким образом, более высокая начальная доза 7 мг / м 2 рекомендуется для пациентов от 1 до 3 лет.
Пациенты летнего возраста
В фармакокинетической оценке онкологических больных, значительное влияние возраста (27-85 лет) на клиренс Эверолимуса не было обнаружено в устной администрации.
Этнические принадлежности
Очистка Everolimus в пероральном введении (CL / F) является то же самое у пациентов в монголоидной гонке и пациентам в европейской гонке с одинаковой функцией печени. Учитывая анализ фармакокинетики населения, оформление в пероральном введении (CL / F) в нейтроидных гонках, которые подвергались трансплантации, усредненные в среднем на 20% выше.
Клинические характеристики.
Индикация.
- Лечение в сочетании с рецептором прогрессивного гормона эцеместан,
Ее2 негативное рак молочной железы у женщин в постменопаузе, в котором нет быстрорастущих заболеваний внутренних органов, если предварительная терапия нестероидными ингибиторами ароматазы привела к рецидиву или прогрессированию.
- Лечение пациентов с почечной клеточной карциномой на поздней стадии, в которой заболевание прогрессирует на фоне или после терапии VEGF (направлена на фактор роста сосудистого эндотелия).
- лечение неработоспособных или метастатических, скважин или умеренно дифференцированных нейроэндокринных панкреатических опухолей у взрослых пациентов с прогрессирующим заболеванием.
- Лечение пациентов с субпеенденсимом гигантической астроцитарной астроцитомой (сегментом), связанного с комплексом Tuefer-склероза (TSK), который требует терапевтического вмешательства, за исключением хирургического.
Доказательство эффективности лечения заключается в изменении объема сегмента. Дальнейший клинический результат, такой как улучшение симптомов, связанных с заболеванием, не обнаружен.
- Лечение взрослых пациентов с почечной ангиомиолипомой, связанным с комплексом опухоли-склероза (TSC), в котором существует риск осложнений (например, размером опухоли, наличие аневризмов, наличие нескольких опухолей или двусторонней Опухоли), которые не требуют хирургического вмешательства.
Доказательства эффективности лечения представляет собой анализ изменений общего объема ангиомиолипомы.
- Лечение пациентов с нейроэндокринными опухолями желудочно-кишечного тракта или легких. Аффинитор препарата предназначен для лечения неработоспособных или метастатических, хорошо дифференцированных (градусов 1 или степени 2) нефункциональных нейроэндокринных опухолей желудочно-кишечного тракта или легких у взрослых с прогрессирующим заболеванием.
Противопоказание.
Повышенная чувствительность к активным веществам, других производных рапамицина или к любому вспомогательному веществу. Чувствительность к Сиролимусу.
Взаимодействие с другими лекарствами и другими типами взаимодействия.
EVEROLIMUS - это подложка CYP3A4, а также субстрат и умеренный ингибитор PGP. Следовательно, поглощение и дальнейшее устранение эверолимуса могут влиять на вещества, действующие на CYP3A4 и / или PGP. In vitro EveroliMus - это конкурентный ингибитор CYP3A4 и смешанный ингибитор CYP2D6.
Известные и потенциальные взаимодействия с некоторыми ингибиторами и индукторами CYP3A4 и PGP указаны в таблице 1.
Ингибиторы CYP3A4 и PGP, которые увеличивают концентрацию Everolimus
Вещества, которые ингибируют CYP3A4 или PGP, могут увеличить концентрацию Eberolimus в крови, замедляя метаболизм или выборы эверолимуса из кишечных клеток.
CYP3A4 и PGP Inductors, которые уменьшают концентрацию Everolimus
Вещества, вызывающие CYP3A4 или PGP, могут снизить концентрацию эберолимуса в крови, ускоряющему метаболизму или упругим эвелолиму от клеток кишечника.
Аторвастатин (субстрат CYP3A4) и правезстатин (подложка PG). Одноразовое применение Эверолимуса со здоровыми добровольцами одновременно с аторвастатином или праавастатином не повлияло на фармакокинетику аторвастатина, правестатина и Эверолимуса, а на общей биореактивности HMG-Co-Reductase в плазме крови является клинически значимой. Однако эти результаты не могут быть экстраполированы на другие ингибиторы HMG-CO-редуктазы.
Пациенты должны проверить рабдомиолиза и другие побочные эффекты.
Мидазолам (субстрат CYP 3 A 4 A ).
В ходе двухэтакционного перекрестного осмотра фиксированной последовательности 25 здоровых добровольцев была использована пероральная доза 4 мг Мидазолама в период 1. В период 2 они использовали эверолимус 10 мг 1 раз в день для 5 дней и одноразовая доза 4 мг Мидазолама с последней дозой Эверолима. C Max Midazolam увеличился в 1,25 раз
(90% ди, 1.14-1.37) и AUC∞ увеличились в 1,32 раза (1,22-1,39). Период полураспада Мидазолама оставался без изменений. Это исследование показало, что Everolimus является слабой ингибитором CYP3A4.
Таблица 1
Влияние других активных веществ на Everolimus
Активное вещество по типу взаимодействия | Взаимодействие - изменить AUC / C MAX EVEROLIMUS Коэффициент средних геометрических значений (наблюдаемый диапазон) | Рекомендации для одновременного применения | |
Мощные ингибиторы CYP3A4 / PGP | |||
Кетоконазол | Значение AUC увеличилось в 15,3 раза (диапазон 11,2-22,5). Значение C Max увеличилось на 4,1 раза (диапазон 2,6-7). | Одновременное применение аффинитора и мощных ингибиторов не рекомендуется. | |
Итраконазол, Иноназол Вориконазол | Не исследован. Можно быть сильным увеличивать Концентрации Эверолимуса. | ||
Телтромицин, Кларитромицин | |||
Нефазодон. | |||
Ритонавир, Атазанавир, Саквинавир, Даранавир, Интонирование, нельфинавир | |||
Умеренные ингибиторы CYP3A4 / PGP | |||
Эритромицин | Значение AUC увеличилось в 4,4 раза (диапазон 2-12,6). Значение C Max увеличилось в 2 раза (диапазон 0,9-3,5). | Если использование умеренных ингибиторов CYP3A4 или PGP не может быть обнаружено осторожно. Пациенты с ангиомиолипомой почек, связанные с TSC: если пациент требует одновременного использования умеренного ингибитора CYP3A4 или PGP, можно рассмотреть целесообразность уменьшения дозы до 5 мг или 2,5 мг в день. Однако клинические данные для такой коррекции дозы отсутствуют. Из-за изменчивости в межсебъекции рекомендуемая коррекция дозы не может быть оптимальной для всех пациентов, поэтому рекомендуется проводить тщательный мониторинг побочных эффектов. Если приложение умеренного ингибитора остановится, следует иметь в виду, что период препарата из организма составляет не менее 2-3 дней (среднее время удаления для большинства умеренных ингибиторов), и только после его завершения Аффинитор препарата снова используется в дозе, что пациент взял до начала сопутствующей терапии. Пациенты с SCC, связанные с TSC: если пациенты требуют одновременного использования умеренных ингибиторов CYP3A4 или PGP, доза должна быть уменьшена на 50%. Дальнейшее снижение дозы рекомендуется устранить нежелательные реакции. Минимальная концентрация Everolimus в цельной крови должна оцениваться примерно через 2 недели после сопутствующего использования умеренных ингибиторов CYP3A4 или PGP. В случае отмены умеренных ингибиторов CYP3A4 или PGP следует иметь в виду, что период удаления препарата из организма составляет не менее 2-3 дней (среднее время выходного времени для большинства умеренных ингибиторов), и только После завершения можно повторно применить препарат в дозе, который он был до применения умеренных ингибиторов CYP3A4 или PGP, а минимальная концентрация эверолимуса в крови должна быть оценена примерно через 2 недели после любого изменения дозы. Пациенты с NCCS, NEP и гормональножистым раком молочной железы : если пациент требует одновременного использования умеренного ингибитора CYP3A4 или PGP, доза должна быть уменьшена до 5 мг или 2,5 мг 1 раз в день. Однако клинические данные относительно таких Нет дозы коррекции. Из-за изменчивости межсигубоектации рекомендуемая коррекция дозы не может быть приемлемой для всех пациентов, поэтому рекомендуется следить за возникновением побочных эффектов. Если приложение умеренного ингибитора, чтобы остановиться, следует иметь в виду, что период устранения препарата из организма составляет не менее 2-3 дней (среднее время выходного времени для большинства умеренных ингибиторов), и только после его Завершение, вы можете снова применить партнер в дозе, что пациент взял к началу сопутствующей терапии. | |
Иматиниб | Значение AUC увеличилось в 3,7 раза Значение C Max увеличилось в 2,2 раза | ||
Верапамил | Значение AUC увеличилось в 3,5 раза (диапазон 2.2-6.3). Значение C Max увеличилось в 2,3 раза (диапазон 1,3-3,8). | ||
Циклоспорин для устного применения | Значение AUC увеличилось в 2,7 раза (диапазон 1,5-4,7). Значение C Max увеличилось в 1,8 раза (диапазон 1,3-2,6). | ||
Флуконазол | Не исследован. Можно увеличить концентрацию Everolimus. | ||
Дилтиазема | |||
Дронарон | Не исследован. Можно увеличить концентрацию Everolimus. | ||
Ампренавир, Фозампренавир | Не исследован. Можно увеличить концентрацию Everolimus. | ||
Грейпфрутовый сок или другие продукты питания, которые влияют на CYP3A4 / PGP | Не исследован. Можно увеличить концентрацию Everolimus (варианты эффекта могут быть разными). | Слід уникати цієї комбінації. | |
Потужні та помірні індуктори CYP3A4 | |||
Рифампіцин | Значення AUC зменшилося на 63 % (діапазон 0-80 %). Значення C max зменшилос на 58 % (діапазон 10-70 %). | Не слід одночасно застосовувати потужні індуктори CYP3A4. Пацієнти з ангіоміоліпомою нирки, пов'язаною із ТСК: якщо пацієнт потребує одночасного застосування потужного CYP3A4 індуктора, слід розглянути доцільність підвищення дози препарату з 10 мг на добу до 20 мг на добу, поетапно підвищуючи дозу на 5 мг на 4-й день та 8-й день після початку застосування індуктора. Передбачається, що така доза препарату корегує показник AUC до діапазону, що спостерігається без застосування індукторів. Проте клінічні дані щодо такої корекції дози відсутні. Якщо застосування індуктора припиняється, слід враховувати, що період виведення препарату з організму становить 3-5 днів (достатній строк, щоб стимуляція ферментів значним чином минула), і лише після його закінчення можна знову застосовувати препарат у дозі, що застосовувалася до початку одночасного застосування препаратів. Пацієнти із СЕГА, пов'язаною із ТСК: пацієнти, які застосовують потужні індуктори CYP3A4, можуть потребувати підвищення дози Афінітору для досягнення такої ж експозиції, як і в пацієнтів, які не застосовують потужних індукторів. Дозування слід титрувати до досягнення концентрацій 5-15 нг/мл. Якщо концентрації менші за 5 нг/мл, добову дозу можна збільшувати на 2,5 мг кожні 2 тижні, перевіряючи концентрацію еверолімусу та оцінюючи його переносимість перед збільшенням дози. Якщо застосування потужного індуктора припиняти, слід враховувати, що період виведення препарату з організму становить 3-5 днів (достатній строк, щоб стимуляція ферментів значним чином минула), і лише після його закінчення можна знову застосовувати препарат Афінітор, доза повинна бути такою ж, як і до застосування потужного індуктора CYP3A4. Концентрації еверолімусу потрібно оцінити приблизно через 2 тижні після будь-якої зміни дози. Пацієнти із НКК, НЕП та гормон-рецептор-позитивним раком молочної залози: якщо пацієнт потребує одночасного застосування потужного індуктора CYP3A4, дозу Афінітору підвищують від 10 мг до 20 мг на добу, додаючи по 5 мг на 4-й день та 8-й день від початку застосування індуктора. Вважається, що така доза Афінітору призведе до значення AUC, що спостерігається без застосування індукторів. Однак клінічних даних стосовно такої корекції дози немає. Якщо лікування індуктором припиняють, слід враховувати, що період виведення препарату з організму становить 3-5 днів (достатній строк, щоб стимуляція ферментів значним чином минула), і лише після його закінчення знову можна застосовувати Афінітор у дозі, яку пацієнт приймав до початку супутньої терапії. | |
Дексаметазон | Не досліджувалося. Можливе зниження концентрації. | ||
Протиепілептичні засоби (наприклад карбамазепін, фенобарбітал, фенітоїн) | Не досліджували. Можливе зниження концентрації. | ||
Ефавіренц, невірапін | Не досліджували. Можливе зниження концентрації. | ||
Звіробій (Hypericum perforatum) | Не досліджували. Можливе значне зниження концентрації. | Під час терапії еверолімусом не слід застосовувати препарати, що містять звіробій. | |
Препарати, на плазмову концентрацію яких може вплинути еверолімус
З огляду на результати in vitro , малоймовірно, що системні концентрації, отримані після щоденного перорального застосування препарату в дозі 10 мг, призведуть до пригнічення PgP, CYP3A4 та CYP2D6. Однак не виключається пригнічення CYP3A4 та PgP у кишечнику. Дослідження взаємодії у здорових добровольців показало, що супутнє застосування перорального мідазоламу, чутливого субстратного зонда CYP3A, з еверолімусом призводило до зростання C max мідазоламу на 25 %, AUC (0‑ inf ) – на 30 %. Цей вплив, ймовірно, зумовлений пригніченням кишкового CYP3A4 під дією еверолімусу. Отже, еверолімус може впливати на біодоступність при одночасному застосуванні з препаратами, що є субстратами CYP3A4 та/або PgP.
Однак клінічно значущого впливу на експозицію субстратів CYP3A4, що застосовуються системно, не очікується.
– Пацієнти із НКК, НЕП та гормон-рецептор-позитивним раком молочної залози
Одночасне застосування еверолімусу і депо октреотиду збільшило C min октреотиду із середнім геометричним співвідношенням (еверолімус/плацебо) 1,47. Клінічно значущого впливу на ефективність відповіді на еверолімус у пацієнтів із прогресуючими нейроендокринними пухлинами встановити не вдалося.
Супутнє застосування еверолімусу та екземестану збільшувало C min і C2h екземестану на 45 % і 64 % відповідно. Проте відповідні рівні естрадіолу в рівноважному стані (4 тижні) не відрізнялися в двох групах лікування. Збільшення частоти небажаних ефектів, пов'язаних із застосуванням екземестану, не спостерігалося серед пацієнток з гормон-рецептор-позитивним прогресуючим раком молочної залози, які отримували комбінацію препаратів. Збільшення рівнів екземестану навряд чи впливатиме на ефективність або безпеку.
Супутнє застосування інгібіторів ангіотензинперетворювального ферменту (АПФ)
Пацієнти, які супутньо застосовують інгібітор АПФ (наприклад раміприл), мають підвищений ризик виникнення ангіоневротичного набряку.
Вакцинація
Імунна відповідь на вакцини може змінюватися, тому протягом лікування Афінітором ефективність вакцинації може знизитися. Під час лікування Афінітором слід уникати щеплення живими вакцинами. Приклади живих вакцин: інтраназальна вакцина проти грипу, вакцина проти кору, паротиту, краснухи, пероральна вакцина проти поліомієліту, БЦЖ (бацила Кальметта – Герена), вакцина проти жовтої гарячки, вітряної віспи та тифозні вакцини TY21a.
Особливості застосування.
Неінфекційний пневмоніт
Неінфекційний пневмоніт є клас-ефектом для похідних рапаміцину, включаючи Афінітор. Неінфекційний пневмоніт (включаючи інтерстиціальне захворювання легенів) спостерігався у пацієнтів, які застосовували Афінітор, зокрема у пацієнтів, які застосовували Афінітор за показанням нирковоклітинна карцинома (НКК) на пізній стадії. Деякі випадки були тяжкими, рідко спостерігалися летальні наслідки. У пацієнтів з неспецифічними респіраторними симптомами та такими симптомами як гіпоксія, випіт у плевральну порожнину, кашель або диспное, у яких у результаті відповідних досліджень були виключені причини інфекційного, пухлинного або іншого немедичного генезу, можливий неінфекційний пневмоніт. У пацієнтів із НКК, НЕП та гормон-рецептор-позитивним раком молочної залози слід виключити із диференціальної діагностики неінфекційного пневмоніту опортуністичні інфекції, такі як пневмонія, спричинена Pneumocystis jirovecii ( carinii ) (PJP, PCP) . Пацієнтам рекомендовано негайно повідомляти про всі нові та посилення вже наявних респіраторних симптомів.
Пацієнти, у яких на рентгенівських знімках виявлені зміни, що вказують на неінфекційний пневмоніт, та які мають незначну кількість симптомів або зовсім їх не мають, можуть продовжувати застосування Афінітору без корекції дози.
Якщо симптоми є помірними (Ступінь 2) або тяжкими (Ступінь 3), може бути показано застосування кортикостероїдів до зникнення клінічних симптомів.
– Пацієнти з ангіоміоліпомою нирки, пов'язаною із ТСК, пацієнти із СЕГА, пов'язаною із ТСК
У разі розвитку тяжких симптомів неінфекційного пневмоніту терапію Афінітором слід відмінити та призначати кортикостероїди до регресії клінічних симптомів. Повторне застосування Афінітору розпочинати зі зменшеної на 50 % добової дози, що була призначена залежно від індивідуальної клінічної картини.
– Пацієнти із НКК, НЕП та гормон-рецептор-позитивним раком молочної залози
У разі розвитку тяжких або середньої тяжкості симптомів неінфекційного пневмоніту терапію Афінітором слід відміняти та призначати кортикостероїди до регресії клінічних симптомів. Повторне застосування Афінітору розпочинають з дози 5 мг на добу.
Для пацієнтів, які потребують застосування кортикостероїдів для лікування неінфекційного пневмоніту, може бути доцільне проведення профілактики пневмонії, спричиненої Pneumocystis jirovecii ( carinii ) (PJP, PCP) .
Інфекції
Афінітор має імуносупресивні властивості і може сприяти розвитку у пацієнта бактеріальних, грибкових, вірусних або протозойних інфекцій, включаючи інфекції, спричинені умовно-патогенними мікроорганізмами. У пацієнтів, які застосовували Афінітор, спостерігався розвиток місцевих та системних інфекцій, включаючи пневмонію, інші бактеріальні інфекції, інвазивні грибкові інфекції, такі як аспергільоз, кандидоз або пневмонія, спричинена Pneumocystis jirovecii ( carinii ) (PJP, PCP) , та вірусні інфекції, включаючи реактивацію вірусу гепатиту В. Деякі з цих інфекцій були тяжкими (наприклад, призвели до сепсису, респіраторної або печінкової недостатності), а іноді – летальними.
Лікарі та пацієнти повинні пам'ятати про посилений розвиток інфекцій при застосуванні Афінітору. Пацієнтам з інфекціями слід призначити відповідну терапію, і ці інфекції повинні повністю регресувати до початку лікування Афінітором. Під час застосування Афінітору слід уважно спостерігати за можливою появою ознак та симптомів розвитку інфекцій. У разі діагностування інфекційного захворювання слід негайно призначати адекватне лікування, а також переривати застосування або зовсім відмінити Афінітор.
У разі діагностування інвазивної системної грибкової інфекції Афінітор слід відмінити негайно, а пацієнту призначити відповідну протигрибкову терапію.
Були повідомлення про випадки пневмонії, спричиненої Pneumocystis jirovecii (carinii) (PJP, PCP), іноді з летальнім наслідком, у пацієнтів, які застосовували еверолімус. Розвиток PJP/PCP може бути пов'язаний із супутнім застосуванням кортикостероїдів або інших імунодепресантів. Може потребуватися проведення профілактики PJP/PCP у разі необхідності одночасного застосування з кортикостероїдами або іншими імунодепресантами.
– Пацієнти із НКК, НЕП та гормон-рецептор-позитивним раком молочної залози
Були повідомлення про випадки пневмонії, спричиненої Pneumocystis jirovecii ( carinii ) (PJP, PCP), у пацієнтів, які застосовували Афінітор. Розвиток PJP/PCP може бути пов'язаний із супутнім застосуванням кортикостероїдів або інших імунодепресантів. Може бути потрібна профілактика PJP/PCP у разі одночасного застосування з кортикостероїдами або іншими імунодепресантами.
Серйозні та опортуністичні інфекції
Пацієнти, які застосовують імунодепресанти, у тому числі еверолімус, мають підвищений ризик опортуністичних інфекцій (бактеріальних, грибкових, вірусних і протозойних), серед них BK-вірусасоційована нефропатія і JC-вірусасоційована прогресуюча розсіяна лейкоенцефалопатія. Ці інфекції часто пов'язані з високим загальним імуносупресивним навантаженням і можуть призвести до серйозних ускладнень або до летального наслідку, що повинні враховувати лікарі при диференційній діагностиці пацієнтів з ослабленим імунітетом і погіршенням функції нирок або неврологічними симптомами.
Лімфоми або інші злоякісні новоутворення
У пацієнтів, які застосовують імуносупресанти, включаючи еверолімус, може бути підвищений ризик розвитку лімфом або інших злоякісних новоутворень, особливо шкіри. Передбачається, що абсолютний ризик скоріше пов'язаний із тривалістю та інтенсивністю імуносупресії, ніж із застосуванням певного лікарського засобу. Пацієнтам необхідно регулярно обстежуватися на наявність новоутворень шкіри, рекомендовано обмежувати вплив сонячного світла та ультрафіолетових променів, слід використовувати відповідний сонцезахисний крем.
Гіперліпідемія
Сумісне застосування еверолімусу і мікроемульсії циклоспорину або такролімусу пацієнтам, які перенесли трансплантацію, було пов'язано зі збільшенням рівня холестерину і тригліцеридів у сироватці крові, що може потребувати відповідного лікування. Пацієнтам, яким призначено еверолімус, потрібно контролювати рівень ліпідів і у разі необхідності провести терапію, що включає препарати, які знижують рівень ліпідів, і призначити відповідну дієту. Відносно пацієнтів із наявною гіперліпідемією перед початком імуносупресивної терапії, включаючи еверолімус, слід зважити потенційну користь від лікування препаратом і можливий ризик. Так само необхідно ще раз зважити користь і ризик продовження терапії еверолімусом для пацієнтів із тяжкою стійкою гіперліпідемією.
Пацієнтам, які застосовують еверолімус у поєднанні з інгібітором ГМК-КоА-редуктази та/або фібратом, слід контролювати можливий розвиток побічних ефектів.
Тромботична мікроангіопатія/тромботична тромбоцитопенічна пурпура/гемолітичний уремічний синдром
Одночасне застосування еверолімусу з інгібітором кальциневрину (ІКН) збільшує ризик ІКН-індукованого гемолітичного уремічного синдрому/тромботичної тромбоцитопенічної пурпури/ тромботичної мікроангіопатії.
Чоловіче безпліддя
У медичній літературі повідомляється про оборотну азооспермію та олігоспермію у пацієнтів, які застосовували інгібітори mTOR. Доклінічні токсикологічні дослідження показали, що еверолімус може зменшити сперматогенез, необхідно враховувати ризик чоловічого безпліддя внаслідок тривалої терапії.
Реакції підвищеної чутливості
При застосуванні еверолімусу спостерігалися реакції гіперчутливості, що проявлялися, але не були обмежені такими симптомами як анафілаксія, диспное, припливи, гіперемія, біль у грудях або ангіоневротичний набряк (наприклад набряк дихальних шляхів або язика з порушенням дихання або без нього).
Сумісне застосування з інгібіторами ангіотензинперетворювального ферменту (АПФ)
Пацієнти, які паралельно приймають інгібітор АПФ (наприклад раміприл), мають підвищений ризик розвитку ангіоневротичного набряку (проявляється у вигляді набряку дихальних шляхів чи язика, з порушенням функції дихання або без такого).
Утворення виразок у ротовій порожнині
У пацієнтів, які отримували лікування Афінітором, спостерігалися виразки у роті, стоматит та мукозит ротової порожнини. У таких випадках рекомендовано призначати засоби для місцевого застосування, окрім ополіскувачів, що містять спирт або перекис водню, йод та похідні чебрецю, оскільки вони можуть погіршити стан. Протигрибкові засоби не застосовують до встановлення діагнозу грибкової інфекції.
Випадки ниркової недостатності
Випадки ниркової недостатності (у тому числі гострої ниркової недостатності), деякі з них з летальним наслідком, спостерігалися у пацієнтів, які застосовували Афінітор. Слід проводити моніторинг функцій нирок у пацієнтів з додатковими факторами ризику, які можуть ще більше погіршити функцію нирок.
Лабораторні аналізи та моніторинг
Функція нирок
У ході клінічних досліджень повідомлялося про підвищення сироваткового рівня креатиніну, зазвичай незначне. До початку терапії Афінітором та періодично потому слід проводити моніторинг функції нирок, включаючи вимірювання азоту сечовини крові (BUN), білків у сечі або сироваткового креатиніну.
Рівень глюкози у крові
У клінічних дослідженнях повідомлялося про розвиток гіперглікемії. До початку терапії Афінітором та періодично потому слід проводити моніторинг сироваткового рівня глюкози в крові натще. Більш частий моніторинг рекомендується, якщо Афінітор застосовувати супутньо з іншими лікарськими засобами, що можуть спричинити гіперглікемію. По можливості пацієнт повинен досягти оптимального глікемічного контролю до початку застосування Афінітору.
Рівень ліпідів у крові
Зареєстровані випадки дисліпідемії (в тому числі гіперхолестеринемії та гіпертригліцеридемії). До початку терапії Афінітором та періодично потому рекомендується контролювати рівні холестерину та тригліцеридів у крові, а також регулювати їх за допомогою належної медикаментозної терапії.
Показники крові
У ході клінічних досліджень повідомлялося про зниження рівня гемоглобіну, лімфоцитів, нейтрофілів та тромбоцитів. До початку терапії Афінітором та періодично потому рекомендовано проводити моніторинг показників загального клінічного аналізу крові.
Взаємодії
Слід уникати одночасного застосування з інгібіторами та індукторами CYP3A4 та/або ефлюксним насосом P-глікопротеїну (PgP). Якщо сумісного застосування помірного інгібітору або індуктора CYP3A4 та/або PgP уникнути неможливо, дозу Афінітору коригують на основі прогнозованої AUC.
Одночасне застосування з потужними інгібіторами CYP3A4 призводить до суттєвого підвищення плазмових концентрацій еверолімусу. Дотепер немає достатньої кількості даних щодо режиму дозування в такій ситуації. Тому одночасне лікування Афінітором та потужними інгібіторами CYP3A4 не рекомендоване.
Слід з обережністю застосовувати Афінітор у комбінації із субстратами CYP3A4 для перорального застосування, які мають вузький терапевтичний індекс, через можливу взаємодію між цими лікарськими засобами. Якщо Афінітор застосовувати із субстратами CYP3A4 для перорального застосування з вузьким терапевтичним індексом (наприклад пімозидом, терфенадином, астемізолом, цизапридом, хінідином або похідними алкалоїдів ріжків), за пацієнтом слід спостерігати щодо появи небажаних явищ, описаних в інструкції для застосування субстратів CYP3A4 для перорального застосування.
Порушення функції печінки
Пацієнти з ангіоміоліпомою нирки, пов'язаною із ТСК, пацієнти із СЕГА, пов'язаною із ТСК
Не рекомендується застосовувати препарат Афінітор пацієнтам:
• із нирковою ангіоміоліпомою, пов'язаною із ТСК, та супутніми тяжкими порушеннями функції печінки (клас C за Чайлдом – П'ю), крім випадків, коли потенційна користь переважає ризик;
• віком ≥18 років із СЕГА та супутніми тяжкими порушеннями функції печінки (клас C за Чайлдом – П'ю);
• віком <18 років із СЕГА та супутніми порушеннями функції печінки (класи A, B та C за Чайлдом – П'ю).
Пацієнти із НКК, НЕП та гормон-рецептор-позитивним раком молочної залози
Експозиція еверолімусу зростала у пацієнтів із легкими (клас А за Чайлдом – П'ю), середньої тяжкості (клас В за Чайлдом – П'ю) та тяжкими (клас С за Чайлдом – П'ю) порушеннями функції печінки.
Пацієнтам із тяжкими порушеннями функції печінки (клас С за Чайлдом – П'ю) Афінітор рекомендується застосовувати, лише якщо можлива користь перевищує ризик.
На даний час немає жодних даних клінічних досліджень ефективності або безпеки, які б дозволили рекомендувати корекцію дози для лікування небажаних реакцій у пацієнтів із порушеннями функції печінки.
Вакцинація
Під час лікування Афінітором вакцинацію живими вакцинами не проводити.
Пацієнтам дитячого віку із СЕГА у разі відсутності потреби у негайному лікуванні, рекомендується до початку терапії пройти серію дитячих щеплень живими вірусними вакцинами згідно з місцевими рекомендаціями.
Лактоза
Пацієнтам із рідкісними спадковими станами, такими як непереносимість галактози, лактазна недостатність Лаппа або порушення всмоктування глюкози-галактози, не можна призначати цей лікарський засіб.
Ускладнення при загоєнні ран
Порушення загоєння ран є характерним для такого класу препаратів, як похідні рапаміцину, включаючи Афінітор. Тому протягом передопераційного періоду Афінітор слід застосовувати з обережністю.
Пацієнти із НКК, НЕП та гормон-рецептор-позитивним раком молочної залози
Карциноїдні пухлини
Під час рандомізованого подвійного сліпого багатоцентрового дослідження з участю пацієнтів із карциноїдними пухлинами Афінітор плюс октреотид-депо (Сандостатин® LAR®) був порівнянний із плацебо плюс октреотид-депо. Результати дослідження не задовольняли первинну кінцеву точку ефективності застосування препарату (виживаність без прогресування), а проміжний аналіз загальної виживаності у числовому відношенні віддавав перевагу групі плацебо плюс октреотид-депо. Тому безпека та ефективність застосування препарату Афінітор для пацієнтів із карциноїдними пухлинами не були доведені.
Прогностичні фактори розвитку нейроендокринних пухлин шлунково-кишкового тракту або легень
У пацієнтів з нефункціонуючими нейроендокринними пухлинами шлунково-кишкового тракту або легень та хорошими прогностичними базовими факторами, наприклад, клубовою кишкою в якості первинної пухлини та нормальними значеннями хромограніну A або без ураження кісткового мозку, індивідуальну оцінку співвідношення користь/ризик слід проводити до початку терапії препаратом Афінітор. Обмежені докази переваг оцінки виживаності без прогресування були отримані у підгрупі пацієнтів з клубовою кишкою в якості первинної пухлини.
Пацієнти з ангіоміоліпомою нирки, пов'язаною із ТСК, пацієнти із СЕГА, пов'язаною із ТСК
Кровотечі
Серйозні випадки кровотеч, деяких із летальним наслідком, були зареєстровані у пацієнтів, які застосовували еверолімус у разі наявності онкологічної патології. Серйозних випадків ниркової кровотечі не було зареєстровано при застосуванні при ТСК.
Слід бути обережними пацієнтам, які застосовують препарат Афінітор, особливо під час одночасного застосування з діючими речовинами, що впливають на функцію тромбоцитів або можуть збільшити ризик кровотечі, а також пацієнтам з порушеннями згортання крові в анамнезі. Лікарі та пацієнти повинні бути уважними відносно ознак і симптомів кровотечі протягом усього періоду лікування, особливо у разі комбінування факторів ризику кровотеч.
Застосування у період вагітності або годування груддю .
Контрацепція
Жінки репродуктивного віку під час застосування еверолімусу та до 8 тижнів після закінчення лікування повинні використовувати високоефективний метод контрацепції (наприклад пероральний, ін'єкційний або імплантаційний гормональний, без вмісту естрогенів, метод контролю народжуваності, контрацептиви на основі прогестерону, гістеректомію, перев'язування маткових труб, повне утримування від статевих зв'язків, бар'єрні методи, внутрішньоматкові засоби або жіночу/чоловічу стерилізацію).
Вагітність
Дані щодо застосування еверолімусу вагітним жінкам відсутні або обмежені. Досліди на тваринах продемонстрували репродуктивну токсичність, включаючи ембріотоксичність та фетотоксичність. Потенційний ризик для людини невідомий. Афінітор не призначати під час вагітності, якщо потенційна користь для жінки не переважає потенційний ризик для плода.
Еверолімус не рекомендований жінкам репродуктивного віку, які не використовують засобів контрацепції.
У пацієнтів чоловічої статі немає перешкод для планування батьківства.
Період годування груддю
Невідомо, чи проникає еверолімус у грудне молоко. Проте дослідження дії еверолімусу та/або його метаболітів на тварин виявили, що ці речовини проникають у молоко лактуючих щурів. Тому жінкам, які застосовують еверолімус, не можна годувати дитину груддю.
Фертильність
Невідомо, чи може еверолімус призводити до безплідності, однак у пацієнтів жіночої статі під впливом препарату спостерігалася аменорея (вторинна аменорея та інші порушення менструального циклу) та асоційований із нею дисбаланс лютеїнізуючого гормону (ЛГ)/ фолікулостимулюючого гормону (ФСГ). На основі даних доклінічних досліджень встановлено, що існує ризик порушення фертильності у чоловіків та жінок, які застосовують Афінітор.
Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.
Дослідження впливу на здатність керувати автомобілем та працювати з механізмами не проводили. Афінітор може чинити незначний або помірний вплив на здатність керувати автотранспортом та роботу з іншими механізмами. Якщо під час лікування Афінітором пацієнти відчувають втому, то вони повинні утримуватися від керування автомобілем або роботи з механізмами.
Спосіб застосування та дози.
Лікування Афінітором слід розпочинати та проводити під наглядом лікаря, який має досвід застосування протиракової терапії, з метою проведення необхідного клінічного моніторингу застосування лікарського засобу.
Доза
– Пацієнти із нирковоклітинною карциномою (НКК) на пізній стадії, неоперабельними або метастатичними, добре чи помірно диференційованими нейроендокринними пухлинами підшлункової залози (НЕП) та гормон-рецептор-позитивним раком молочної залози
Рекомендована доза Афінітору становить 10 мг 1 раз на добу. Лікування повинно тривати поки спостерігається клінічний ефект або до появи неприйнятних проявів токсичності.
Якщо прийом препарату пропущено, не слід застосовувати додаткову дозу, але необхідно прийняти звичайну призначену наступну дозу.
Коригування доз у зв ' язку з виникненням побічних реакцій
Для усунення тяжких побічних реакцій та/або при підозрі на непереносимість може бути потрібна зміна дозування. Дозу Афінітору можна зменшити, або препарат можна тимчасово відмінити. При небажаних реакціях 1 ступеня у корекції доз зазвичай немає потреби. Якщо потрібне зменшення дози, то пропонується доза 5 мг на добу, але не менше.
У таблиці 2 стисло викладені рекомендації щодо зниження дози, призупинення або припинення застосування препарату Афінітор внаслідок побічних реакцій. Надаються також загальні рекомендації щодо ведення пацієнтів. Клінічний висновок лікаря визначає план ведення кожного пацієнта на основі індивідуальної оцінки співвідношення користь/ризик.
Таблиця 2
Корекція дози препарату Афінітор та рекомендації щодо ведення пацієнтів у зв'язку із побічними реакціями
Небажана реакція | Тяжкість 1 | Корекція дози препарату Афінітор та рекомендації щодо ведення пацієнтів | |
Неінфекційний пневмоніт | 2 ступінь | Розглянути доцільність призупинення лікування, до зменшення симптомів до ≤ 1 ступеня. Повторно розпочати застосування препарату Афінітор у дозі 5 мг на добу. Припинити лікування у разі відсутності відновлення протягом 4 тижнів. | |
3 ступінь | Призупинити лікування препаратом Афінітор до зменшення симптомів до ≤ 1 ступеня. Розглянути доцільність повторного застосування препарату Афінітор у дозі 5 мг на добу. У разі повторного розвитку проявів токсичності 3 ступеня розглянути доцільність припинення лікування. | ||
4 ступінь | Припинити застосування препарату Афінітор. | ||
Стоматит | 2 ступінь | Тимчасове призупинення застосування препарату до покращення до ≤ 1 ступеня. Повторно розпочати застосування препарату Афінітор у тій самій дозі. У разі повторного розвитку проявів стоматиту 2 ступеня призупинити застосування препарату до покращення до ≤ 1 ступеня. Повторно розпочати застосування препарату Афінітор у дозі 5 мг на добу. | |
3 ступінь | Тимчасове призупинення застосування препарату до покращення до ≤ 1 ступеня. Повторно розпочати застосування препарату Афінітор у дозі 5 мг на добу. | ||
4 ступінь | Припинити застосування препарату Афінітор. | ||
Інші прояви негематологічної токсичності (за винятком метаболічних порушень) | |||
2 ступінь | У разі помірних проявів токсичності корекція дози не потрібна. Якщо прояви токсичності посилюються, слід тимчасово призупинити застосування препарату до покращення до ≤ 1 ступеня. Повторно розпочати застосування препарату Афінітор у тій самій дозі. У разі повторного розвитку проявів токсичності 2 ступеня призупинити застосування препарату Афінітор до покращення до ≤ 1 ступеня. Повторно розпочати застосування препарату у дозі 5 мг на добу. | ||
3 ступінь | Тимчасове призупинення застосування препарату до покращення до ≤ 1 ступеня. Розглянути доцільність повторного застосування препарату Афінітор у дозі 5 мг на добу. У разі повторного розвитку проявів токсичності 3 ступеня розглянути доцільність припинення лікування. | ||
4 ступінь | Припинити застосування препарату Афінітор. | ||
Метаболічні порушення (наприклад, гіперглікемія, дисліпідемія) | |||
2 ступінь | Корекція дози не потрібна. | ||
3 ступінь | Тимчасове призупинення застосування препарату. Повторно розпочати застосування препарату Афінітор у дозі 5 мг на добу. | ||
4 ступінь | Припинити застосування препарату Афінітор. | ||
Тромбоцитопенія | 2 ступінь (<75, ≥50×10 9 /л) | Тимчасово припинити застосування препарату до послаблення симптомів до £1 ступеня (≥75×10 9 /л). Поновлювати застосування препарату у тій самій дозі. | |
3 та 4 ступінь (<50×10 9 /л) | Тимчасово припинити застосування препарату до покращення симптомів до £1 ступеня (≥75×10 9 /л). Поновити застосування препарату у дозі 5 мг на добу. | ||
Нейтропенія | 2 ступінь (≥1×10 9 /л) | Корекція дози не потрібна. | |
3 ступінь (<1, ≥0,5×10 9 /л) | Тимчасово припинити застосування препарату до послаблення симптомів до £2 ступеня (≥1×10 9 /л). Поновити застосування препарату у тій самій дозі. | ||
4 ступінь (<0,5×10 9 /л) | Тимчасово припинити застосування препарату до послаблення симптомів до £2 ступеня (≥1×10 9 /л). Поновити застосування препарату у дозі 5 мг на добу. | ||
Фебрильна нейтропенія | 3 ступінь | Тимчасово припинити застосування препарату до послаблення симптомів до £2 ступеня (≥1,25×10 9 /л) та зникнення пропасниці. Поновити застосування препарату у дозі 5 мг на добу. | |
4 ступінь | Припинити застосування. | ||
1 Ступені тяжкості відповідають загальній термінології критеріїв небажаних явищ (СТСАЕ) версії 3.0 Національного інституту раку США (US NCI)). | |||
– Пацієнти з н ирковою ангіоміоліпомою, пов'язаною із туберозно-склерозним комплексом (ТСК)
Рекомендована доза препарату Афінітор становить 10 мг 1 раз на добу.
Лікування повинно тривати поки спостерігається клінічний ефект або до появи неприйнятних проявів токсичності. Якщо прийом препарату пропущено, не слід застосовувати додаткову дозу, але необхідно прийняти звичайну призначену наступну дозу.
– Пацієнти із субепендимальною гігантоклітинною астроцитомою (СЕГА), пов'язаною із туберозно-склерозним комплексом (ТСК)
Для отримання оптимального терапевтичного ефекту може бути потрібним проведення точного титрування препарату. Дози, що добре переносяться та мають ефективність, варіюють у різних пацієнтів. Супутня протиепілептична терапія може впливати на метаболізм еверолімусу та може сприяти такому варіюванню.
Дози розраховують індивідуально на основі площі поверхні тіла (ППТ), що визначається за формулою Дюбуа, де маса (W) виражена у кілограмах, а зріст (Н) – у сантиметрах:
ППТ = (W 0 , 425 × H 0 , 725 ) × 0,007184
Рекомендована початкова доза препарату Афінітор для лікування пацієнтів із СЕГА становить 4,5 мг/м 2 . Вища початкова доза 7 мг/м 2 рекомендується пацієнтам віком від 1 до 3 років на підставі фармакокінетичних симуляцій. Для отримання бажаної дози можна поєднувати таблетки Афінітор з різним дозуванням.
Мінімальні концентрації еверолімусу у цільній крові слід вимірювати не пізніше ніж через 1 тиждень від початку лікування пацієнтів віком < 3 років та приблизно через 2 тижні після початку лікування пацієнтів віком ≥ 3 років. Дозу необхідно титрувати для досягнення мінімальних концентрацій від 5 до 15 нг/мл. Дозу можна збільшувати для одержання вищих залишкових концентрацій у цільовому діапазоні з метою досягнення оптимальної ефективності з урахуванням переносимості пацієнта.
Рекомендації щодо дозування лікарського засобу при терапії дітей із СЕГА подібні до таких для дорослої популяції з СЕГА, за винятком пацієнтів віком від 1 до 3 років та пацієнтів з порушенням функції печінки.
Об'єм СЕГА слід оцінити приблизно через 3 місяці після початку терапії препаратом Афінітор і відповідно відкоригувати дозу препарату, беручи до уваги зміни об'єму СЕГА, відповідну мінімальну концентрацію препарату та переносимість пацієнтом.
Після досягнення стабільної дози слід проводити моніторинг найнижчих концентрацій кожні 3-6 місяців у пацієнтів зі змінами площі поверхні тіла або кожні 6-12 місяців у пацієнтів зі стабільною площею поверхні тіла протягом усього періоду лікування.
Лікування повинно тривати поки спостерігається клінічний ефект або до появи неприйнятних проявів токсичності.
Якщо прийом препарату пропущено, пацієнт не повинен застосовувати додаткову дозу, а повинен прийняти звичайну призначену йому наступну дозу.
Корекція дози у зв ' язку з виникненням небажаних реакцій
Для усунення тяжких побічних реакцій та/або при підозрі на непереносимість може бути потрібна зміна дозування. Дозу Афінітору можна зменшити або препарат можна тимчасово відмінити. При небажаних реакціях 1 ступеня у корекції доз зазвичай немає потреби. Якщо необхідно зменшити дозу, рекомендована доза має бути приблизно на 50 % меншою, ніж попередньо призначена добова доза. При зменшенні дози нижче найменшого доступного дозування лікарського засобу слід розглянути доцільність переходу на застосування Афінітору 1 раз на дві доби.
У таблиці 3 викладені рекомендації щодо корекції доз при певних побічних реакціях.
Таблиця 3
Корекція дози препарату Афінітор та рекомендації щодо ведення пацієнтів у зв'язку з побічними реакціями
Небажана реакція | Тяжкість 1 | Корекція дози препарату Афінітор |
Неінфекційний пневмоніт | Ступінь 2 | Розглянути доцільність призупинення лікування до зменшення симптомів до ≤ 1 ступеня. Повторно розпочати застосування препарату Афінітор у дозі, приблизно на 50 % меншій, ніж попередньо призначена добова доза. Припинити лікування у разі відсутності відновлення протягом 4 тижнів. |
Ступінь 3 | Призупинити лікування препаратом Афінітор до зменшення симптомів до ≤ 1 ступеня. Розглянути доцільність повторного застосування препарату Афінітор у дозі, приблизно на 50 % меншій, ніж попередньо призначена добова доза. У разі повторного розвитку проявів токсичності 3 ступеня розглянути доцільність припинення лікування. | |
Ступінь 4 | Припинити застосування препарату Афінітор. | |
Стоматит | Ступінь 2 | Тимчасове призупинення застосування препарату до покращення до ≤ 1 ступеня. Повторно розпочати застосування препарату Афінітор у тій самій дозі. У разі повторного розвитку проявів стоматиту 2 ступеня призупинити застосування препарату до покращення до ≤ 1 ступеня. Повторно розпочати застосування препарату Афінітор у дозі, приблизно на 50 % меншій, ніж попередньо призначена добова доза. |
Ступінь 3 | Тимчасове призупинення застосування препарату до покращення до ≤ 1 ступеня. Повторно розпочати застосування препарату Афінітор у дозі, приблизно на 50 % меншій, ніж попередньо призначена добова доза. | |
Ступінь 4 | Припинити застосування препарату Афінітор. | |
Інші реакції негематологічної токсичні реакції (за вийнятком метаболічних явищ) | Ступінь 2 | У разі помірних проявів токсичності корекція дози не потрібна. Якщо прояви токсичності посилюються, тимчасово призупинити застосування препарату до покращення до ≤ 1 ступеня. Повторно розпочати застосування препарату Афінітор у тій самій дозі. У разі повторного розвитку проявів токсичності 2 ступеня призупинити застосування препарату Афінітор до покращення до ≤ 1 ступеня. Повторно розпочати застосування препарату у дозі, приблизно на 50 % меншій, ніж попередньо призначена добова доза. |
Ступінь 3 | Тимчасове призупинення застосування препарату до покращення до ≤ 1 ступеня. Розглянути доцільність повторного застосування препарату Афінітор у дозі, приблизно на 50 % меншій, ніж попередньо призначена добова доза. У разі повторного розвитку проявів токсичності 3 ступеня розглянути доцільність припинення лікування. | |
Ступінь 4 | Припинити застосування препарату Афінітор. | |
Метаболічні явища (наприклад гіперглікемія, дисліпідемія) | Ступінь 2 Ступінь 3 | Корекція дози не потрібна. Тимчасове призупинення застосування препарату. Повторно розпочати застосування препарату Афінітор у дозі, приблизно на 50 % меншій, ніж попередньо призначена добова доза. |
Ступінь 4 | Припинити застосування препарату Афінітор. | |
Тромбоцитопенія | Ступінь 2 (< 75, ≥ 50 × 10 9 /л) | Тимчасово припинити застосування препарату до послаблення симптомів до ≤1 ступеня (≥ 75 × 10 9 /л). Поновити застосування препарату у тій самій дозі. |
Ступені 3 та 4 (< 50 x 10 9 /л) | Тимчасово припинити застосування препарату до послаблення симптомів до ≤1 ступеня (≥ 75 × 10 9 /л). Поновити застосування препарату у дозі, приблизно на 50 % меншій, ніж попередньо призначена добова доза. | |
Нейтропенія | Ступінь 2 (≥ 1 × 10 9 /л) | Корекція дози не потрібна. |
Ступінь 3 (< 1, ≥ 0,5 × 10 9 /л) | Тимчасово припинити застосування препарату до послаблення симптомів до £ 2 ступеня (≥ 1 × 10 9 /л). Поновити застосування препарату у тій самій дозі. | |
Ступінь 4 (< 0,5 × 10 9 /л) | Тимчасово припинити застосування препарату до послаблення симптомів до £ 2 ступеня (≥ 1 × 10 9 /л). Поновити застосування препарату у дозі, приблизно на 50 % меншій, ніж попередньо призначена добова доза. | |
Фебрильна нейтропенія | Ступінь 3 | Тимчасово припинити застосування препарату до послаблення симптомів до £ 2 ступеня (≥ 1,25 × 10 9 /л) та зникнення пропасниці. Поновити застосування препарату у дозі, приблизно на 50 % меншій, ніж попередньо призначена добова доза. |
Ступінь 4 | Припинити застосування. | |
1 Ступені тяжкості: 1 – легкий; 2 – середній; 3 – тяжкий; 4 – загрозливий для життя (за загальними критеріями оцінки тяжкості небажаних явищ (СТСАЕ) версії 3.0 Національного інституту раку США (US NCI)). | ||
Терапевтичний моніторинг лікарського засобу
У пацієнтів, які проходять лікування з приводу СЕГА, необхідно проводити терапевтичний моніторинг концентрації еверолімусу у крові, використовуючи валідований метод аналізу. Мінімальні концентрації слід оцінювати приблизно через 2 тижні після введення першої дози, після будь-якої зміни дози, після початку або зміни одночасного застосування CYP3A4 індукторів чи інгібіторів та після будь-яких змін у характеристиках функції печінки (за шкалою Чайлда – П'ю). У пацієнтів віком < 3 років слід проводити моніторинг найнижчих концентрацій не пізніше ніж через 1 тиждень від початку лікування та після будь-яких змін дозування або змін лікарських форм.
Терапевтичний лікарський моніторинг концентрації еверолімусу в крові із застосуванням затвердженої аналітичної методики може бути потрібний для пацієнтів, які проходять лікування з приводу ангіоміоліпоми нирки, пов'язаної із туберозно-склерозним комплексом, після початку або зміни одночасного застосування CYP3A4 індукторів чи інгібіторів та після будь-яких змін у характеристиках функції печінки (за шкалою Чайлда – П'ю). У разі можливості не слід змінювати валідований метод аналізу та лабораторію для проведення терапевтичного лікарського моніторингу протягом усього періоду лікування.
Особливі популяції
Пацієнти літнього віку (≥ 65 років)
Корекція дози не потрібна.
Порушення функції нирок
Корекція дози не потрібна.
Порушення функції печінки
Пацієнти із НКК, НЕП та гормон-рецептор-позитивним раком молочної залози, пацієнти з ангіоміоліпомою нирки, пов'язаною із ТСК
• Легкі порушення функції печінки (клас А за Чайлдом – П'ю): рекомендована доза становить 7,5 мг на добу.
• Порушення функції печінки середньої тяжкості (клас B за Чайлдом – П'ю): рекомендована доза становить 5 мг на добу.
• Тяжкі порушення функції печінки (клас C за Чайлдом – П'ю): рекомендовано застосовувати препарат Афінітор лише тоді, коли очікувана користь переважує ризик. У такому разі доза повинна становити не більше 2,5 мг на добу.
Слід проводити корекцію дози у разі змін характеристик функції печінки (за шкалою Чайлда –П'ю) у пацієнта протягом лікування.
Пацієнти з СЕГА, пов'язаною із ТСК
Пацієнти віком ≥18 років
• Порушення функції печінки легкого ступеня (клас А за Чайлдом – П'ю): 75 % рекомендованої початкової дози, розрахованої на основі площі поверхні тіла (ППТ) (округляється до найближчої дози препарату).
• Порушення функції печінки середнього ступеня (клас B за Чайлдом – П'ю): 25 % рекомендованої початкової дози, розрахованої на основі ППТ (округляється до найближчої дози препарату).
• Тяжкі порушення функції печінки (клас C за Чайлдом – П'ю): не рекомендується.
Мінімальну концентрацію еверолімусу у цільній крові слід визначати приблизно через 2 тижні після початку лікування або після будь-яких змін характеристик функції печінки (за шкалою Чайлда – П'ю).
Пацієнти віком <18 років
Препарат Афінітор не рекомендується застосовувати пацієнтам (віком до 18 років) із ТСК, які мають СЕГА та порушення функції печінки.
Спосіб застосування
Афінітор слід застосовувати перорально один раз на добу в один і той самий час незалежно від вживання їжі. Таблетки слід ковтати цілими, запиваючи склянкою води. Таблетки не слід розжовувати або подрібнювати.
Для пацієнтів із ТСК, які мають СЕГА і які не можуть ковтати таблетки з клінічних причин, таблетки препарату Афінітор безпосередньо перед застосуванням можна повністю диспергувати у склянці із приблизно 30 мл води шляхом обережного перемішування до повного розпадання таблеток (приблизно 7 хвилин). Після прийому диспергованого препарату залишок необхідно повторно розмішати у такому ж об'ємі води і проковтнути.
Зміна лікарської форми
Препарат Афінітор доступний у двох лікарських формах: таблетки та таблетки, що диспергуються. Ці лікарські форми не є взаємозамінними. Їх не можна поєднувати для досягнення бажаної дози. Протягом лікування слід застосовувати одну лікарську форму.
При зміні лікарської форми слід підібрати дозу, що відповідає найближчому значенню дозування нової лікарської форми у міліграмах, та визначити найнижчу концентрацію еверолімусу не пізніше ніж через 2 тижні для пацієнтів віком ≥ 3 років і не пізніше ніж через 1 тиждень для пацієнтів віком < 3 років.
Діти.
Пацієнти із НКК, НЕП та гормон-рецептор-позитивним раком молочної залози
Безпеку та ефективність застосування препарату Афінітор дітям (віком до 18 років) не встановлено. На даний час даних немає.
Пацієнти з ангіоміоліпомою нирки, пов'язаною із ТСК, пацієнти із СЕГА, пов'язаною із ТСК
Безпека та ефективність застосування препарату Афінітор дітям (віком до 18 років) з ангіоміоліпомою нирки, пов'язаною із ТСК, у разі відсутності СЕГА не встановлені. Жодних даних немає.
Безпека, ефективність та фармакокінетичний профіль застосування препарату Афінітор дітям віком до 1 року із СЕГА, пов'язаною із ТСК, не встановлені. Жодних даних немає.
Рекомендовані дози препарату для дітей із СЕГА відповідають рекомендованим дозам для дорослих пацієнтів із СЕГА, за винятком пацієнтів з порушенням функції печінки.
Дані щодо впливу препарату на затримку росту/розвитку при тривалому лікуванні пацієнтів цієї вікової категорії відсутні.
Передозування.
Досвід передозування у людини дуже обмежений. У популяції дорослих пацієнтів одноразові дози до 70 мг призводили до сприйнятливого профілю гострої переносимості.
У разі підозри на передозування важливо виміряти концентрацію еверолімусу в крові. В усіх випадках передозування слід розпочати загальні підтримуючі заходи. Вважається, що еверолімус не піддається діалізу до якогось суттєвого рівня (протягом 6 годин гемодіалізу було виведено менше 10 % прийнятої дози препарату).
– Додатково пацієнти з ангіоміоліпомою нирки, пов'язаною із ТСК, пацієнти із СЕГА, пов'язаною із ТСК
Вважається, що еверолімус не піддається діалізу до якогось суттєвого рівня (протягом 6 годин гемодіалізу було виведено менше 10 % прийнятої дози препарату).
Педіатрична популяція
Обмежена кількість педіатричних пацієнтів зазнали дії доз препарату, що перевищували 10 мг/м 2 /добу. Ніяких ознак гострої токсичності у цих випадках зареєстровано не було.
Побічні реакції.
Пацієнти із НКК, НЕП та гормон-рецептор-позитивним раком молочної залози
Профіль безпеки встановлений за об'єднаними даними стосовно 2672 пацієнтів, які приймали Афінітор за показаннями НКК, НЕП та гормон-рецептор-позитивний рак молочної залози, у 10 клінічних дослідженнях, 5 із яких були рандомізовані, подвійні сліпі, плацебо-контрольовані дослідження фази ІІІ, а 5 – відкриті дослідження фази І та фази ІІ.
Згідно з об'єднаними даними із безпеки, найбільш поширеними небажаними реакціями (частота виникнення ≥1/10) були (у порядку зменшення): стоматит, висип, втома, діарея, інфекції, нудота, зниження апетиту, анемія, порушення смакових відчуттів, пневмоніт, периферичні набряки, гіперглікемія, астенія, свербіж, зниження маси тіла, гіперхолестеринемія, носова кровотеча, кашель та головний біль.
Найбільш поширеними небажаними реакціями 3-4 ступеня тяжкості (частота ≥1/100 та <1/10) були стоматит, анемія, гіперглікемія, інфекції, втома, діарея, пневмоніт, астенія, тромбоцитопенія, нейтропенія, задишка, протеїнурія, лімфопенія, кровотеча, гіпофосфатемія,
висип, артеріальна гіпертензія, пневмонія, підвищення рівня аспартатамінотрансферази (АСТ), підвищення рівня аланінамінотрансферази (АЛТ) та цукровий діабет. Ступені тяжкості вказані за CTCAE версії 3.0 та 4.03.
Пацієнти з ангіоміоліпомою нирки, пов'язаною із ТСК, пацієнти із СЕГА, пов'язаною із ТСК
Результати двох рандомізованих подвійних сліпих плацебо-контрольованих базових досліджень III фази і дослідження II фази відображають профіль безпеки препарату Афінітор.
• EXIST-2 (CRAD001M2302): рандомізоване подвійне сліпе контрольоване дослідження III фази еверолімусу (n=79) порівняно з плацебо (n=39) за участю пацієнтів з ТСК та ангіоміоліпомою нирки (n=113) або спорадичним лімфангіолейоміоматозом (ЛАМ) та ангіоміоліпомою нирки (n=5). Медіана тривалості сліпого досліджуваного лікування становила 48,1 тижня (діапазон від 2 до 115) у пацієнтів, які застосовували препарат Афінітор, і 45,0 тижнів (діапазон від 9 до 115) у пацієнтів групи плацебо. Різниці між двома групами стосовно частки пацієнтів, які припинили лікування через розвиток небажаних реакцій (2,5 % у групі еверолімусу проти 2,6 % у групі плацебо), встановлено не було. Загальний вплив препарату Афінітор (112 пацієнтів, які прийняли хоча б одну дозу еверолімусу) з урахуванням середньої тривалості впливу 204,1 тижня (у діапазоні від 2 до 278) супроводжувався відміною препарату через розвиток небажаних реакцій у 7,1 % випадків (n=8/112).• EXIST-1 (CRAD001M2301): рандомізоване подвійне сліпе контрольоване дослідження III фази еверолімусу (n=78) порівняно з плацебо (n=39) з участю пацієнтів з ТСК, які мали СЕГА, незалежно від віку. Медіана тривалості сліпого досліджуваного лікування становила 52,2 тижня (діапазон від 24 до 89) у пацієнтів, які отримували препарат Афінітор, і 46,6 тижнів (діапазон від 14 до 88) у пацієнтів групи плацебо. Жоден пацієнт не припинив застосування досліджуваного препарату через розвиток небажаних реакцій. Загальний вплив препарату Афінітор (111 пацієнтів, які прийняли хоча б одну дозу еверолімусу) з урахуванням середньої тривалості впливу до 204,9 тижня (у діапазоні від 8,1 до 253,7) супроводжувався відміною препарату через розвиток небажаних реакцій у 7,2 % випадків (n=8/111).
• CRAD001C2485: проспективне відкрите неконтрольоване дослідження II фази еверолімусу у пацієнтів із СЕГА (n=28). Медіана тривалості лікування становила 67,8 місяців (діапазон від 4,7 до 83,2). Жоден пацієнт не припинив застосування препарату через розвиток небажаних реакцій.
Найчастішими небажаними реакціями (кількість випадків становила ≥ 1/10, останні розцінювалися дослідником як такі, що мають відношення до лікування) із загальних об'єднаних даних з безпеки були (у порядку зменшення частоти): стоматит, аменорея, інфекції верхніх дихальних шляхів, гіперхолестеринемія, назофарингіт, акне, порушення менструального циклу, синусит, отит середнього вуха та пневмонія.
Найчастішими небажаними реакціями 3-4 ступеня (частота ≥1 %) були стоматит, пневмонія, нейтропенія, аменорея, пірексія та вірусний гастроентерит та целюліт. Ступені відповідають загальній термінології критеріїв небажаних явищ (CTCAE) версії 3.0.Таблиця 4 містить дані, які охоплюють побічні реакції, зареєстровані з найвищою частотою в ході клінічних досліджень у пацієнтів, які застосовували еверолімус по 10 мг/добу, порівняно з групою пацієнтів, які застосовували плацебо. Таблиця 5 містить дані, які охоплюють побічні реакції за кількістю випадків на основі об'єднаних даних пацієнтів, які приймали еверолімус у рамках трьох досліджень ТСК (включаючи обидва подвійних сліпих та відкрите додаткове дослідження). Побічні реакції у таблицях 4 та 5 наведені відповідно до класифікації систем і органів MedDRA і за частотою виникнення. Категорія частоти визначається таким чином: дуже часто (≥ 1/10); часто (≥ 1/100 до < 1/10); нечасто (≥ 1/1 000 до < 1/100); рідко
(≥ 1/10000 до < 1/1000); дуже рідко (< 1/10000); частота невідома (неможливо встановити за наявними даними). У рамках кожної групи за частотою побічні реакції зазначені у порядку зменшення проявів.
Таблиця 4
Інфекції та інвазії | |||||
Дуже часто | Інфекції а* | ||||
Порушення з боку крові та лімфатичної системи | |||||
Дуже часто | Анемія | ||||
Часто | Тромбоцитопенія, нейтропенія, лейкопенія, лімфопенія | ||||
Нечасто | Панцитопенія | ||||
Рідко | Істинна еритроцитарна аплазія | ||||
З боку імунної системи | |||||
Нечасто | Гіперчутливість | ||||
З боку обміну речовин та харчування | |||||
Дуже часто | Зниження апетиту, гіперглікемія, гіперхолестеринемія | ||||
Часто | Гіпертригліцеридемія, гіпофосфатемія, цукровий діабет, гіперліпідемія, гіпокаліємія, дегідратація, гіпокальціємія | ||||
З боку ендокринної системи | |||||
Нечасто | Гіпогонадизм у чоловіків (знижений рівень тестостерону, підвищення фолікулостимулюючого і лютеїнізуючого гормонів) | ||||
Психічні розлади | |||||
Часто | Безсоння, тривожність | ||||
З боку нервової системи | |||||
Дуже часто | Порушення смакових відчуттів, головний біль, судоми | ||||
Часто | Сонливість | ||||
Нечасто | Агресія | ||||
З боку органів зору | |||||
Часто | Набряк повік, гіперемія ока | ||||
Нечасто | Кон'юнктивіти | ||||
З боку серця | |||||
Дуже часто | Перикардіальний випіт | ||||
Нечасто | Застійна серцева недостатність | ||||
З боку судинної системи | |||||
Часто | Кровотечі b , артеріальна гіпертензія, лімфоцеле, тромбоемболія вен, тромбоз трансплантата | ||||
Нечасто | Припливи, тромбоз глибоких вен | ||||
Рідко | Лейкоцитокластичний васкуліт | ||||
Респіраторні, торакальні та медіастинальні порушення | |||||
Дуже часто | Пневмоніт c , епістаксис, кашель, плевральний випіт | ||||
Часто | Диспное, тромбоемболія легеневої артерії, глоткові запалення, інфекції нижніх дихальних шляхів | ||||
Нечасто | Кровохаркання, легенева емболія, легеневий альвеолярний протеїноз | ||||
Рідко | Гострий респіраторний дистрес-синдром | ||||
З боку шлунково-кишкового тракту | |||||
Дуже часто | Стоматит d , діарея, нудота | ||||
Часто | Блювання, відчуття сухості у роті, біль у животі, запалення слизових оболонок, біль у ротовій порожнині та гортані, диспепсія, дисфагія, панкреатит, зниження апетиту. | ||||
З боку печінки | |||||
Часто | Підвищення рівнів аланінамінотрансферази та аспартатамінотрансферази, підвищення рівня білірубіну | ||||
Нечасто | Гепатит, порушення функції печінки, жовтяниця | ||||
Дуже часто | Висипання, свербіж, вугровий дерматит | ||||
Часто | Сухість шкіри, ураження нігтів, помірна алопеція, акне, еритема, оніхоклазія, долонно-підошовний еритродизестезійний синдром, шкірна ексфоліація, ураження шкіри, рожевий лишай, ранева інфекція, хірургічне ускладнення рани | ||||
Рідко | Ангіоневротичний набряк | ||||
З боку скелетної системи та сполучних тканин | |||||
Часто | Біль у суглобах | ||||
Нечасто | Міалгія | ||||
Порушення з боку нирок та сечовивідних шляхів | |||||
Часто | Протеїнурія*, підвищення рівня креатиніну, ниркова недостатність *, інфекції сечовивідних шляхів | ||||
Нечасто | Підвищена частота сечовипускання у денний час, гостра ниркова недостатність*, некроз ниркових канальців, пієлонефрит | ||||
З боку репродуктивної системи та молочних залоз | |||||
Часто | Вторинна аменорея/ дисбаланс фолікулостимулюючого/ лютеїнізуючого гормонів , підвищення рівня лютеїнізуючого гормону, нерегулярні менструації e , менструації із затримкою, менорагія, вагінальні кровотечі, кісти яєчника, еректильна дисфункція | ||||
Нечасто | Аменорея e | ||||
Загальні розлади | |||||
Дуже часто | Втомлюваність, астенія, периферичні набряки, грижа післяопераційного рубця | ||||
Часто | Пропасниця | ||||
Нечасто | Біль у грудях некардіологічного походження, порушення ходи, порушення загоєння ран | ||||
исследование | |||||
Дуже часто | Зменшення маси тіла, зниження рівня імуноглобуліну G в крові, підвищення рівня лактатдегідрогенази, порушення рівня печінкових ферментів | ||||
* Див. також підрозділ «Опис окремих небажаних реакцій». a Включає всі реакції у пункті «Інфекції та інвазії» системи за класом органа, включаючи (часто) пневмонію, інфекції сечових шляхів; (нечасто) бронхіт, оперізувальний лишай, сепсис, абсцес та окремі випадки опортуністичних інфекцій [наприклад, аспергільоз, кандидоз, пневмоцистна пневмонія (спричинена Pneumocystis carinii) (PJP, PCP) та гепатит B (див. також розділ 4.4)] і (рідко) вірусний міокардит. b Включаючи різні випадки кровотеч з різних місць, не зазначені окремо. c Включаючи (часто) пневмоніт, інтерстиціальні захворювання легень, легеневі інфільтрації та (рідко) легеневі альвеолярні кровотечі, легеневу токсичність і альвеоліт. d Включаючи (дуже часто) стоматит, (часто) афтозний стоматит, появу виразок на слизовій оболонці рота та на язику та (нечасто) біль ясен, глосит, глосодинія. e Частота базується на кількості жінок віком від 10 до 55 років, що зазначені в узагальнених даних. | |||||
Таблиця 5
Небажані реакції, про які повідомлялося у дослідженнях ТСК
Інфекції та інвазії | ||
Дуже часто | Інфекції верхніх дихальних шляхів, назофарингіт, синусити, отити, пневмонія a | |
Часто | Інфекції сечовидільної системи, фарингіт, целюліт, стрептококовий фарингіт, вірусний гастроентерит, гінгівіт, оперізувальний герпес | |
Нечасто | Вірусний бронхіт | |
З боку крові та лімфатичної системи | ||
Часто | Лейкопенія, анемія, лімфопенія, нейтропенія, тромбоцитопенія | |
З боку імунної системи | ||
Нечасто | Гіперчутливість | |
З боку обміну речовин і харчування | ||
Дуже часто | Гіперхолестеринемія | |
Часто | Гіперліпідемія, зниження апетиту, гіпофосфатемія, гіпертригліцеридемія, гіперглікемія | |
Психічні порушення | ||
Часто | Роздратування, агресія | |
Нечасто | Безсоння | |
З боку нервової системи | ||
Часто | Головний біль, дисгевзія | |
З боку судинної системи | ||
Часто | Артеріальна гіпертензія, лімфатичний набряк | |
Респіраторні, торакальні та медіастинальні порушення | ||
Часто | Кашель, носові кровотечі, пневмоніт | |
З боку шлунково-кишкового тракту | ||
Дуже часто | Стоматит b | |
Часто | Діарея, нудота, блювання, біль у животі, біль у ротовій порожнині, метеоризм, запор, гастрит | |
З боку шкіри та підшкірних тканин | ||
Дуже часто | Вугри | |
Часто | Висип c , вугреподібний дерматит, сухість шкіри, свербіж, алопеція | |
Нечасто | Ангіоневротичний набряк | |
З боку скелетної системи та сполучних тканин | ||
Нечасто | Рабдоміоліз | |
З боку нирок та сечовивідних шляхів | ||
Часто | Протеїнурія, | |
З боку репродуктивної системи та молочних залоз | ||
Дуже часто | Аменорея d , порушення регулярності менструацій d | |
Часто | Вагінальні кровотечі, менорагія, кіста яєчника, затримка менструацій d | |
Загальні розлади | ||
Часто | Втомлюваність, пірексія | |
исследование | ||
Часто | Підвищення концентрації лактатдегідрогенази в крові, підвищення концентрації лютеїнізуючого гормону в крові, втрата маси тіла | |
Нечасто | Підвищення концентрації фолікулостимулюючого гормону в крові | |
a Включає пневмонію, спричинену pneumocystis jirovecii (carinii) (PJP, PCP) b Включає (дуже часто) стоматит, появу виразок у ротовій порожнині, афтозний стоматит та (нечасто) біль у яснах, глосит, появу виразок на губах, появу виразок на язиці c Включає (часто) висипання, ериматозні висипання, еритему та (нечасто) макульозні висипання, макулопапульозні висипання, генералізовані висипання d Частота вказана для популяції жінок віком від 10 до 55 років, які перебувають на лікуванні, за об'єднаними даними. | ||
Опис окремих небажаних реакцій
Застосування еверолімусу під час клінічних досліджень призводило до серйозних випадків реактивації вірусу гепатиту В, включаючи летальні випадки. Реактивація інфекції є очікуваним явищем протягом періоду імуносупресії.
У ході клінічних досліджень і у постмаркетингових спонтанних повідомленнях застосування еверолімусу було пов'язане з випадками ниркової недостатності (у тому числі з летальним наслідком), протеїнурії та підвищеної концентрації креатиніну сироватки крові. Рекомендується моніторинг функції нирок.
За даними клінічних досліджень та спонтанних повідомлень у післяреєстраційний період, траплялися випадки ангіоневротичного набряку як при супутньому застосуванні інгібіторів АПФ, так і без нього.
– Пацієнти з ангіоміоліпомою нирки, пов'язаною із ТСК, пацієнти із СЕГА, пов'язаною із ТСК
У ході клінічних досліджень при застосуванні еверолімусу спостерігалися випадки кровотеч.
Рідко спостерігалися летальні випадки при застосуванні при онкологічних показаннях. Серйозні випадки ниркових кровотеч при ТСК-показаннях були відсутні.
Додатковими побічними реакціями, що спостерігалися в ході онкологічних клінічних досліджень та у постмаркетинговий період, були серцева недостатність, легенева емболія, тромбоз глибоких вен, порушення загоєння ран та гіперглікемія.
– Пацієнти із НКК, НЕП та гормон-рецептор-позитивним раком молочної залози
За даними клінічних досліджень та спонтанних повідомлень у післяреєстраційний період, застосування еверолімусу супроводжувалося випадками аменореї (вторинної аменореї та інших порушень менструального циклу).
За даними клінічних досліджень та спонтанних повідомлень під час постмаркетингового спостереження, застосування еверолімусу було пов'язано з випадками пневмонії, спричиненої Pneumocystis jirovecii ( carinii ) (PJP, PCP) , іноді з летальним наслідком.
Пацієнти літнього віку
В об'єднаній популяції для оцінки безпеки 37 % пацієнтів, які приймали Афінітор, були віком ≥65 років. Частота небажаних реакцій, що призводили до припинення застосування препарату, була більшою у пацієнтів віком ≥65 років (20 % проти 13 %). Найчастішими небажаними реакціями, що призводили до припинення застосування препарату, були пневмоніт (у тому числі інтерстиціальне захворювання легень), стоматит, втома та задишка.
Педіатрична популяція
У II фазі базового дослідження 22 із 28 досліджених пацієнтів із СЕГА були віком до 18 років, а у базовому дослідженні фази ІІІ 101 зі 117 пацієнтів із СЕГА були віком до 18 років. У обох дослідженнях частота, тип і тяжкість небажаних реакцій у дітей та підлітків у цілому відповідали таким у дорослих, за винятком інфекцій, що спостерігалися з більшою частотою, особливо у дітей віком до 3 років.
Повідомлення про підозрювані небажані реакції
Повідомлення про підозрювані небажані реакції після реєстрації лікарського засобу має велике значення. Це дає змогу надалі контролювати співвідношення користі/ризику застосування лікарського засобу. Працівників сфери охорони здоров'я просять повідомляти про всі підозрювані небажані реакції через національну систему повідомлень.
Термін придатності . 3 роки.
Умови зберігання. Зберігати при температурі не вище 30 С у захищеному від впливу світла та вологи місці. Зберігати в недоступному для дітей місці.
Упаковка . По 10 таблеток у блістері, по 3 блістери в картонній коробці.
Категорія відпуску. за рецептом.
Виробник.
Новартіс Фарма Штейн АГ/Novartis Pharma Stein AG.
Місцезнаходження виробника та адреса місця провадження його діяльності.
Шаффхаусерштрассе, 4332 Штейн, Швейцарія/Schaffhauserstrasse, 4332 Stein, Switzerland.
ЭВЕРОЛИМУС
Нажмите на одно или несколько действующих веществ для поиска аналогов по составу.
Аналоги - препараты, имеющие то же международное непатентованое наименование.
В аптеке бывают лекарства-аналоги.
Мы поможем Вам ознакомится с информацией и подобрать лекарства, если препарат проходит перерегистрацию или снят с производства.
Дорогостоящий препарат иногда можно заменить более дешевым аналогом.
Для замены препарата на аналог обязательно проконсультируйтесь с врачем или провизором.
Можно найти, отсортировать препараты низких цен. Могут отличаться дозы действующих веществ.
Список отзывов пуст
Добавить отзыв
Казахстан, Грузия, Турция, Польша, Европа