Абиратерона ацетат - противоопухолевый препарат, который применяется при раке предстательной железы.
Абиратерона ацетат in vivo превращается в абиратерон, который является ингибитором биосинтеза андрогенов. В частности, абиратерон селективно подавляет активность фермента 17α -гидроксилазы/C17,20-лиазы (СYР17). Этот фермент экспрессируется и является необходимым для биосинтеза андрогенов в яичках, надпочечниках и клетках опухоли предстательной железы.
СYР17 катализирует превращение прегненолона и прогестерона путем 17α -гидроксилирования и разрыва связи С17, 20 в предшественники тестостерона: дегидроэпиандростерон и андростендион, соответственно. Торможение активности СУР17 также сопровождается усилением синтеза минералокортикоидов в надпочечниках. Андрогенчувствительный рак предстательной железы реагирует на лечение, снижающее концентрацию андрогенов. Антиандрогенная терапия в виде применения агонистов люлиберина или провидениея орхидэктомии, ослабляет синтез андрогенов в яичках, но не влияет на синтез андрогенов в надпочечниках и в опухоли. Применение абиратерона ацетата совместно с агонистами тполиберина (или орхидэктомией) снижает концентрацию тестостерона в сыворотке крови до уровня ниже порога определения.
Абиратерон снижает концентрацию тестостерона и других андрогенов в сыворотке ниже тех показателей, которые удается получить на фоне применения агонистов люлиберина или после орхидэктомии. Это происходит из-за селективного ингибирования фермента СYР17, который требуется для биосинтеза андрогенов. Концентрация простат-специфичного антигена (ПСА) служит биомаркером у пациентов с раком предстательной железы.
Может наблюдаться изменение уровня простат-специфичного антигена (ПСА) в сыворотке крови, которое не коррелирует с клиническим эффектом у отдельных пациентов.
В одном из клинических исследований эффективности и безопасности применения абиратерона ацетата для лечения метастатического кастрационно-резистентного рака простаты участвовали пациенты, которым ранее доцетаксел не назначался, тогда как в другое были включены пациенты, уже получавшие доцетаксел. Пациентам, принимавшим участие в . обоих клинических исследованиях абиратерона ацетата, не разрешалось применять спиронолактон, который способен связываться с рецепторами андрогенов и повышать уровень ПСА.
Анальгетический эффект
Доля пациентов, у которых отмечался паллиативный анальгетический эффект, была достоверно выше при использовании абиратерона ацетат по сравнению с группой плацебо.
Риск развития костных осложнений
По сравнению с группой плацебо случаи поражения костной ткани, к которым были отнесены патологический перелом, спинальная компрессия, паллиативное облучение кости, хирургическое лечение кости, отмечались у меньшей доли пациентов, получавших абиратерона ацетат.
Фармакокинетика
Абсорбция
При пероральном применении Абиратерона ацетат натощак время достижения Сmax в плазме крови составляет приблизительно 2 ч. Прием средства с пищей, по сравнению с приемом лекарственного средства натощак, приводит к 10-кратному увеличению AUC и 17- кратному увеличению Сmах абиратерона, в зависимости от жирности принятой пищи. Принимая во внимание нормальное разнообразие содержания и состава пищи, прием средства с пищей обладает способностью оказывать разнообразное системное воздействие. Поэтому, Абиратерона ацетат нельзя принимать с пищей.
Распределение
Связывание с белками плазмы меченного 14С-абиратерона составляет 99.8%. Кажущийся Vd составляет приблизительно 5.630 л, что свидетельствует о том, что абиратерон активно распределяется в периферических тканях.
Метаболизм
При пероральном применении 14С-абиратерона ацетата, абиратерона ацетат гидролизуется до абиратерона, который в свою очередь подвергается метаболизму, включая сульфатирование, гидроксилирование и окисление, главным образом, в печени. Большая часть циркулирующего 14С-абиратерона ацетата (приблизительно 92%) находилась в форме метаболита абиратерона. Из 15 поддающихся обнаружению метаболитов, на каждый из двух основных метаболитов - абиратерона сульфат и N-оксид абиратерона сульфат -приходилось по 43% общей радиоактивности.
Выведение
По данным исследований, проведенных с участием здоровых добровольцев, средний Т1гг абиратерона в плазме составляет приблизительно 15 ч. При пероральном приеме меченного 14С-абиратерона ацетата в дозе 1 г приблизительно 88% радиоактивной дозы выводилось через кишечник и приблизительно 5% выводилось почками. Основными веществами, найденными в фекалиях, являлись неизмененный абиратерона ацетат и абиратерон (приблизительно 55% и 22% введенной дозы соответственно).
Особые группы пациентов.
Пациенты с печеночной недостаточностью.
Фармакокинетика абиратерона ацетата изучалась у пациентов с легкой и умеренной степенью печеночной недостаточности (класс А и В по классификации Чайлд-Пью соответственно) и у здоровых добровольцев.
Системное воздействие абиратерона ацетата после однотратного приёма внутрь в дозе1 г увеличивалось приблизительно на 11% у пациентов с легкой степенью печеночной недостаточности и на 260% у пациентов с умеренной степенью печеночной недостаточности.
Пациенты с почечной недостаточностью.
Фармакокинетику абиратерона ацетата сравнивали у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности, получающих стандартную схему гемодиализа, и у пациентов с нормальной функцией почек. Системное воздействие абиратерона ацетата после приема внутрь в дозе 1 г у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности, получающих гемодиализ, не увеличивалось. Следует с осторожностью назначать Абиратерона ацетат пациентам, больным раком предстательной железы с нарушением функции почек тяжелой степени, поскольку клинические данные о применении абиратерона ацетата у таких пациентов отсутствуют.
Установлено, что абиратерона ацетат не оказывает значимого влияния на интервал QT/QTc/
Абиратерона ацетат в сочетании с преднизоном или преднизолоном предназначен для:
Рекомендуемая суточная доза лекарственного средства Абиратерона ацетат составляет 1 г (4 таб. по 250 мг). Таблетки следует глотать целиком, не разжевывая, запивая небольшим количеством воды. Рекомендуется не употреблять никакой пищи в течение, по крайней мере, двух часов до приема средства и не менее одного часа после его приема. Абиратерона ацетат назначается вместе с препаратами глюкокортикоидов преднизона или преднизолона. Рекомендуемая доза преднизолона составляет 10 мг/сут.
Медицинскую кастрацию аналогом рилизинг-фактора лютеинизирующего гормона (РФЛГ) необходимо продолжать, если не проведена хирургическая кастрация.
До начала лечения Абиратерона ацетат, каждые 2 недели в течение первых трех месяцев лечения, а затем ежемесячно следует измерять активность сывороточных трансаминаз и концентрацию билирубина. Артериальное давление, концентрацию калия в крови и степень задержки жидкости в организме следует оценивать ежемесячно.
Следует избегать приема сильных индукторов изофермента СYРЗА4 (например, фенитоин, карбамазепин, рифампецин, рифабутин, рифапентин, фенобарбитал) при лечении Абиратерона ацетат. Несмотря на отсутствие клинических данных о коррекции дозы абиратерона ацетата по причине взаимодействия лекарственных средств у пациентов, принимающих сильные индукторы изофермента СYРЗА4, при необходимости их одновременного применения частоту приема абиратерона ацетата увеличивают до двух раз в день (например, с 1 г один раз в день до 1 г два раза в день), но только на период совместного приема лекарств необходимо уменьшить дозировку и частоту приема до первоначальной после прекращения совместного применения абиратерона ацетата и сильных индукторов изофермента СYРЗА4.
Если до начала лечения у пациента отмечается гипокалиемия, или она развилась во время лечения средством, необходимо поддерживать концентрацию калия на уровне не ниже 4,0 мМ.
Если у пациента развивается токсический эффект третьей или более высокой степени, включая гипертензию, гипокалиемию, отек и другие токсические эффекты, не связанные с действием минералокортикоидов, необходимо приостановить лечение и принять соответствующие терапевтические меры. Лечение Абиратерона ацетат можно продолжить лишь в случае, если степень наблюдаемых токсических эффектов снизится до первого или исходного состояния.
Если пропущена доза абиратерона ацетата либо преднизона, необходимо продолжить лечение на следующий день, приняв обычную суточную дозу.
С осторожностью:
Абиратерона ацетат противопоказано беременным и способным забеременеть женщинам. Для предотвращения случайного воздействия, беременные или способные забеременеть женщины не должны работать с лекарственным средством без перчаток.
Неизвестно, выделяется ли абиратерона ацетат или его метаболиты с грудньпи молоком.
Контрацепция у мужчин и женщин. Неизвестно, присутствует ли абиратерон или его метаболиты в сперме. Необходимо использовать презерватив, если планируется половой акт с беременной женщиной. Если половой акт планируется с женщиной детородного возраста, необходимо использовать презерватив наряду с другими эффективными методами контрацепции.
Способность к зачатию. Исследований токсичности абиратерона ацетата для репродуктивной системы не проводилось, данных о влиянии лекарственного средства на способность к зачатию нет.
Влияние приема пищи на применение абиратерона ацетата
Одновременный прием Абиратерона ацетат с пищей значительно повышает абсорбцию абиратерона.
Эффективность и безопасность одновременного приема абиратерона ацетата с пищей не доказана, поэтому средство не должно приниматься одновременно с пищей.
Влияние других лекарственных средств на действие абиратерона. В клиническом исследовании фармакокинетического взаимодействия у здоровых субъектов, предварительно принимавших сильно действующий индуктор изофермента СYРЗА4 рифампицин в дозе 600 мг в день в течение 6 дней, а затем однократную дозу абиратерона ацетата 1000 мг, средняя плазменная АUС абиратерона снижалась на 55%.
Следует избегать одновременного применения сильны индукторов СYРЗА4 (фенитоин, карбамазепин, рифампицин, рифабутин, рифапентин, фенобарбитал, зверобой продырявленный) и абиратерона.
В клиническом исследовании фармакокинетичекого взаимодействия у здоровых субъектов, одновременный прием кетоконазола, сильного ингибитора СУРЗА4, не оказывал клинически значимого влияния на фармакокинетику абиратерона.
Влияние абиратерона ацетата на действие других лекарственных средств.
Абиратерон является ингибитором печеночных изоферментов, участвующих в метаболизме лекарственны средств (CУP2D6 и СYР2С8).
В исследовании с целью определения влияния абиратерона (в сочетании с преднизоном) на фармакокинетику декстрометорфана после приема однократной дозы абиратерона и декстрометорфана, значение AUC (площадь под кривой «концентрация-время») декстрометорфана увеличилась приблизительно в 2,9 раза.
Следует соблюдать осторожность при назначении лекарственного средства Абиратерона ацетат с лекарственньпии средствами, активируемыми или метаболизирующимися с помощью CУP2D6, в частности, с лекарственньпии средствами, которые имеют узкий терапевтический индекс. Следует рассмотреть возможность снижения дозы лекарственных средств с узким терапевтическим индексом, которые метаболизируются CУP2D6. Примеры лекарственных средств, метаболизирующихся с помощью СУР2Д6: метопролол, пропранолол, дезипрамин, венлафаксин, галоперидол, рисперидон, пропафенон, флекаинид, кодеин, оксикодон и трамадол (последние три лекарственные средства, требующие участия CУP2D6 для образования их активны метаболитов, обеспечивающих обезболивающий эффект).
В клиническом исследовании лекарственного взаимодействия у здоровых субъектов, АUС пиоглитазона была увеличена на 46%, и АUС активных метаболитов Ппиоглитазона М-III и М-IV была снижена на 10 %, когда пиоглитон был принят одновременно с разовой дозой абиратерона ацетата 1000 мг. Пациенты должны наблюдаться на наличие признаков токсичности при применении абиратерона ацетата совместно с лекарственными средствами, являющимися субстратами изофермента СУР2С8 с узким терапевтическим индексом.
Применение абиратерона ацетата и лекарственных средств, удлиняющих интервал QT
Поскольку лекарственные средства, снижающие уровень андрогенов, могут удлинять интервал QТ, рекомендуется проявлять осторожность при применении абиратерона с лекарственными средствами, удлиняющими интервал QТ или способными вызывать пируэтную желудочковую тахикардию: противоаритмические лекарственные средства класса IA (например, кинидин, дизопирамид) или класса III (например, амиодарон, соталол, дофетилид, ибутилид), а также метадон, моксифлоксацин, антипсихотические лекарственные средства и т.д.)
Применение абиратерона ацетата и спиронолактона
Спиронолактон связывается с рецептором андрогенов и может увеличить уровень специфического антигена простаты (ПСА). Одновременное применение абиратерона и спиролактона не рекомендуется.
Наиболее частыми нежелательными явлениями при лечении абиратерона ацетатом являются: периферические отеки, гипокалиемия, повышение АД, инфекции мочевыводящих путей, гематурия, увеличение активности АЛТ или АСТ, диспепсия, переломы.
Инфекционные и паразитарные заболевания очень часто: инфекции мочевыводящих путей; часто: сепсис.
Нарушения со стороны эндокринной системы: нечасто: недостаточность коры надпочечников.
Нарушения со стороны обмена веществ и питания: очень часто: гипокалиемия; часто: гипертриглицеридемия.
Нарушения со стороны сердца: часто: сердечная недостаточность, стенокардия, аритмия, мерцательная аритмия, тахикардия; неизвестно: инфаркт миокарда, синдром удлинённого интервала QT.
Нарушения со стороны сосудов: очень часто: гипертензия.
Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: аллергический альвеорит.
Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: очень часто: диарея; часто: диспепсия.
Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей: часто: повышение аланин аминотрансферазы, повышение аспартат аминотрансферазы; редко: молниеносный гепатит, острая печёночная недостаточность.
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: часто: сыпь.
Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани: нечасто: миопатия, рабдомиолиз.
Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей: часто: гематурия.
Общие расстройства и нарушения в месте введения: очень часто: периферический отек.
Травмы, отравления и осложнения, вызванные проведением исследовательских процедур: часто: переломы.
Описание отдельных побочных реакций
Сердечно-сосудистые реакции. Из клинических исследований были исключены пациенты с неконтролируемой гипертензией, после перенесенного инфаркта миокарда или артериальной тромбоэмболии в течение предыдущих 6 месяцев, пациенты с тяжелой или нестабильной стенокардией или сердечной недостаточностью NYНА класс III или IV или класса II - IV, а также пациенты с уменьшением фракции выброса более чем на 50%. Все пациенты, включенные в исследования (активные и группа плацебо), одновременно получали лекарственные средства, снижающие уровень андрогенов, преимущественно аналоги ЛГРГ, которые связывают с возможным развитием сахарного диабета, инфаркта миокарда, нарушения мозгового кровообращения и внезапной сердечной смерти.
Гепатотоксичность. Гепатотоксичность с повышением уровней АЛТ, АСТ и общего билирубина была зарегистрирована у пациентов, получавших абиратерона ацетат. Во всех клинических исследованиях повышение АЛТ или АСТ более чем в 5 раз выше верхней границы нормы или билирубина более чем в 1,5 раза выше верхней границы нормы было зарегистрировано примерно у 4 % пациентов, получавших абиратерона ацетат, как правило, в течение первых 3-х месяцев после начала лечения. Склонность к повышению уровня трансаминаз была выше у пациентов, у которых исходные уровни АЛТ или АСТ были повышены, по сравнению с пациентами, у которых показатели АЛТ и АСТ были в пределах нормы до начала применения абиратерона ацетата. При повышении АЛТ или АСТ более чем в 5 раз выше верхней границы нормы или билирубина более чем в 3 раза выше верхней границы нормы прием абиратерона ацетата приостанавливали или прекращали.
В двух случаях наблюдалось значительное увеличение показателей функции печени. У этих пациентов с нормальными исходными показателями функции печени уровни АЛТ и АСТ увеличились в 15 - 40 раз выше верхней границы нормы и билирубин - в 2 - 6 раз выше верхней границы нормы. После прекращения лечения у обоих пациентов показатели функции печени нормализовались и повторное назначение абиратерона ацетата одному из этих пациентов не сопровождалось повышением АЛТ и АСТ. Повышение уровней АЛТ и АСТ класс 3 или 4 имело место у 35 (6,5%) пациентов, получавших абиратерона ацетат. В клинических исследованиях риск гепатотоксичности был минимизирован путем исключения пациентов с исходным гепатитом или значительным нарушением функции печени, с исходными значениями АЛТ и АСТ выше верхней границы нормы более чем в 2,5 раза при отсутствии метастазов в печени и более чем в 5 раз - при наличии метастазов в печени.
При повышении показателей функции печени, возникших у пациентов, участвовавших в клинических исследованиях, лечение было немедленно прервано и повторное лечение было разрешено только после возвращения показателей функции печени до исходного уровня пациента.
Данные о передозировке Абиратерона ацетат ограничены. Специфического антидота нет. В случае передозировки прием средства следует прекратить, и следует проводить общие поддерживающие мероприятия, включая контроль аритмии. Также следует контролировать функцию печени.
Хранить при температуре не выше 30°С в защищенном от света и влаги месте. Хранить в недоступном для детей месте.
Срок годности 2 года.
Условия отпуска по рецепту.
По 120 таблеток помещают в банки.
Активное вещество: абиратерона ацетат — 250 мг,
Вспомогательные вещества: лактозы моногидрат, микрокристаллическая целлюлоза, кроскармелоза натрия, натрия лаурилсульфат, повидон К-30, коллоидный кремния диоксид, магния стеарат.
Пациенты с нарушением функции печени. Если в ходе лечения средством у пациентов развились признаки гепатотоксичности (повышение активности аланинаминотрансферазы или аспартатаминотрансферазы в 5 раз превышающей верхнюю границу нормы), терапию следует немедленно прекратить до полной нормализации показателей функции печени. Повторную терапию у пациентов с нормализовавшимися показателями функции печени можно начать с уменьшенной дозы 500 мг (две таблетки) один раз в день. В этом случае контроль активности сывороточных трансаминаз и концентрации билирубина должен осуществляться, как минимум, каждые две недели в течение трех месяцев, а затем-ежемесячно. Если признаки гепатотоксичности возникают при приеме дозы 500 мг, терапию лекарством следует прекратить.
Если у пациентов в любой период терапии развивается тяжелая форма гепатотоксичности (активность аланинаминотрансферазы или аспартатаминотрансферазы превышает верхнюю границу нормы в 20 раз), средство следует отменить, повторное назначение у таких пациентов невозможно.
Также следует прекратить и не возобновлять лечение Абиратерона ацетат пациентов, у которых обнаружено одновременное повышение активности аланинаминотрансферазы более чем в 3 раза и концентрации общего билирубина более чем в 2 раза выше верхней границы нормы, при условии отсутствия билиарной обструкции или других причин, способны вызвать данные изменения.
Не требуется коррекция дозы у пациентов, имеющих до начала лечения нарушения функции печени легкой степени (класс А по Чайлд-Пью).
Пациенты с почечной недостаточностью. Не требуется корректировки дозы у пациентов с нарушением функции почек.
Тем не менее, из-за отсутствия клинического опыта применения у пациентов с раком простаты и сопутствующей тяжелой почечной недостаточностью, у этой категории пациентов Абиратерона ацетат следует назначать с осторожностью.
Пожилые пациенты. Так как нельзя исключить повышенную чувствительность у некоторых людей пожилого возраста к лекарственному средству, у пациентов данной возрастной группы абиратерона ацетат следует назначать с осторожностью.
Дети. Абиратерона ацетат не применяется в педиатрической популяции.
Повышение артериального давления, гипокалиемия и задержка жидкости вследствие избытка минералокортикоидов
Абиратерона ацетат может вызвать повышение артериального давления, гипокалиемию и задержку жидкости из-за повышения концентрации минералокортикоидов вследствие ингибирования фермента СYР 17. Прием кортикостероидов ослабляет стимулирующее действие адренокортикотропного гормона (АКТГ), что приводит к снижению частоты и тяжести этих побочных реакций.
Следует проявлять осторожность при лечении пациентов, клиническое состояние которых может ухудшиться при повышении артериального давления, развитии гипокалиемии или задержке жидкости в организме (например, у пациентов с сердечной недостаточностью, недавно перенесенньпи инфарктом миокарда или с желудочковой аритмией).
Абиратерона ацетат следует с осторожностью назначать пациентам с сердечно-сосудистыми заболеваниями в анамнезе. Безопасность лекарственного средства у пациентов с фракцией выброса левого желудочка < 50 % или с сердечной недостаточностью 3-4 функционального класса по классификации NYНА не установлена. Перед началом применения средства скорректировать гипокалиемию и повышение артериального давления. Артериальное давление, концентрацию калия в плазме крови и степень задержки жидкости следует контролировать, как минимум, один раз в месяц.
Гепатотоксичность и нарушение функции печени. В клинических исследованиях зарегистрировано выраженное повышение активности печеночных ферментов, требовавшее отмены или коррекции дозы средства. Активность сьшороточных трансаминаз и билирубина следует измерять до начала применения Абиратерона ацетат, каждые две недели в течение первых трех месяцев лечения, а затем ежемесячно. При развитии клинических симптомов и признаков, позволяющих предположить нарушение функции печени, следует немедленно измерить активность сывороточных трансаминаз.
При повышении активности аланинаминотрансферазы или аспартаминотрансферазы в 5 раз раз выше верхней границы нормы или концентрации билирубина в 3 раза выше верхней границы нормы, применение средства следует немедленно прекратить и тщательно контролировать функцию печени. Возобновить применение средства можно только после возвращения показателей функции печени к исходным значениям, и только при условии назначения более низких доз. Если у пациентов в любой период терапии развивается тяжелая форма гепатотоксичности (активность аланинаминотрансферазы или аспартатаминотрансферазы превышает верхнюю границу нормы в 20 раз), Абиратерона ацетат следует отменить, повторное назначение лекарственного средства у таких пациентов противопоказано.
