ДЖАКАВИ

• Фармакологические свойства
• Показания к применению
• Способ применения
• Противопоказания
• Применение при беременности и кормлении грудью
• Взаимодействие с другими лекарствами
• Побочные действия
• Передозировка
• Условия хранения
• Форма выпуска
• Состав

---

Джакави - противоопухолевое средство для применения при миелофиброзе.

Фармакологические свойства

Руксолитиниб является селективным ингибитором JAK-киназ (Janus Associated Kinases - JAKs) - JAK 1 и JAK 2. Данные киназы способствуют передаче сигналов от многочисленных цитокинов и факторов роста, играющих важную роль в гемопоэзе и функции иммунной системы.

Активированные JAK-киназы, воздействуя на цитокиновые рецепторы, активируют STAT-белки ( STATs ) (переносчики сигнала и активаторы транскрипции), которые в результате активации транспортируются внутрь ядра и модулируют экспрессию генов. Дисрегуляция пути JAK-STAT ассоциирована с некоторыми видами злокачественных новообразований и повышением пролиферации и выживаемости злокачественных клеток. Миелофиброз - миелопролиферативное заболевание, связанное с дисрегуляцией сигнального пути JAIC 1 и JAK 2. Как полагают, основой дисрегуляции является высокий циркулирующий уровень цитокинов, которые активируют путь JAK-STAT, приводя к патологическим функциональным мутациям, таким, как JAK 2 V 617 F, и к подавлению отрицательных регуляторных механизмов. У пациентов с миелофиброзом обнаруживается дисрегуляция JAK сигнального пути, независимо от наличия мутации JAK2V617F.

Руксолитиниб ингибирует цитокин-индуцированное фосфорилирование STAT3 в цельной крови, как у здоровых добровольцев, так и у пациентов с миелофиброзом. Руксолитиниб приводит к максимальному ингибированию фосфорилирования STAT3 через 2 ч после введения, которое возвращалось к исходному показателю через 8 ч у здоровых добровольцев и у пациентов с миелофиброзом, что указывает на отсутствие кумуляции как исходного вещества, так и его метаболитов.

Исходное повышение воспалительных маркеров, таких как ФНОα, интерлейкин-6 (ИЛ-6) и С-реактивный белок (СРБ), наблюдающееся у пациентов с миелофиброзом, снижается после лечения руксолитинибом. У пациентов с миелофиброзом не отмечалось формирования резистентности к фармакодинамическим эффектам руксолитиниба.

В клиническом исследовании не отмечалось удлинения QT/QTc интервала при применении руксолитиниба однократно в супратерапевтических дозах (200 мг), что указывает на отсутствие влияния на реполяризацию сердца.

Фармакокинетика

Всасывание. Руксолитиниб относится к I классу молекул по биофармацевтической классификационной системе (Biopharmaceutical Classification System), с высокой проницаемостью, высокой растворимостью и быстрым распадом.

В клинических исследованиях руксолитиниб быстро всасывался после перорального применения со временем достижения максимальной концентрации (Cmax) приблизительно 1 ч. Абсорбция руксолитиниба составляет 95% или более. Средняя Cmax и общая экспозиция (AUC) повышаются пропорционально в диапазоне доз от 5 до 200 мг. При применении руксолитиниба одновременно с пищей с высоким содержанием жира наблюдались клинически незначимые изменения фармакокинетики руксолитиниба: средняя Cmax незначительно снижалась (24%), в то время как AUC практически не изменялась (повышалась на 4%).

Распределение. Кажущийся объем распределения в равновесном состоянии составил 53-65 л у пациентов с миелофиброзом. В клинически значимых концентрациях руксолитиниба связь с белками in vitro (в основном, с альбумином) составила приблизительно 97%. В исследовании на животных было показано, что руксолитиниб не проникает через гематоэнцефалический барьер.

Биотрансформация/метаболизм. Руксолитиниб является субстратом изофермента CYP 3A4. После приема препарата внутрь в крови циркулирует 60% руксолитиниба в неизмененном виде. В крови человека определены 2 основных активных метаболита руксолитиниба, представляющие 25% и 11% AUC. Фармакологическая активность руксолитиниба на 18% складывается из активности его метаболитов. В клинически значимых концентрациях руксолитиниб не ингибирует CYP 1A2, CYP 2B6, CYP 2C8, CYP 2C9, CYP 2C19, CYP 2D6 или CYP 3A4 и не является мощным индуктором CYP 1A2, CYP 2B6 или CYP 3A4.

Выведение. После введения однократной дозы меченого радиоактивной меткой руксолитиниба пациентам большая часть (74%) радиоактивности определялась в моче (выводилось почками), и 22% выводилось через кишечник. Неизмененное вещество составило менее чем 1% общего выведенного препарата. Средний период полувыведения руксолитиниба составляет приблизительно 3 ч.

Линейность/нелинейность фармакокинетики.

Фармакокинетика руксолитиниба изменяется пропорционально вводимым (однократно, многократно) дозам препарата.

Фармакокинетика у отдельных групп больных

Влияние возраста, пола или расы

Не выявлено значительных различий в фармакокинетике руксолитиниба в зависимости от пола и расы. Клиренс руксолитиниба составляет 17.7 л/ч у женщин и 22.1 л/ч - у мужчин, с 39%-й межиндивидуальной вариабельностью.

Пациенты в возрасте ≤18 лет

Эффективность и безопасность препарата Джакави у пациентов младше 18 лет не установлена.

Нарушение функции почек

Показатель значения площади под кривой «концентрация-время» ( AUC ) метаболитов руксолитиниба повышается с увеличением тяжести почечной недостаточности достигает существенных значений у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности, нуждающихся в гемодиализе.

Руксолитиниб не выводится посредством диализа. Для пациентов с тяжелой и терминальной стадиями почечной недостаточности (КК менее 30 мл/мин) рекомендуется коррекция дозы руксолитиниба.

Нарушение функции печени

Средняя AUC руксолитиниба повышалась у пациентов с легкой, умеренной и тяжелой печеночной недостаточностью на 87%, 28% и 65% соответственно, по сравнению с нормальной функцией печени, при этом отсутствует явная взаимосвязь со степенью печеночной недостаточности, основанной на шкале Чайлд-Пью. Конечный период полувыведения удлинен у пациентов с печеночной недостаточностью по сравнению со здоровыми добровольцами (4.1-5.0 ч против 2.8 ч). У пациентов с печеночной недостаточностью рекомендуется снижение дозы руксолитиниба.

Показания к применению

Лечение пациентов с миелофиброзом, включая первичный миелофиброз и вторичный миелофиброз, развившийся вследствие истинной полицитемии и эссенциальной тромбоцитемии.

Способ применения

Внутрь, независимо от приема пищи.

Начальная доза

Рекомендуемая начальная доза препарата Джакави составляет 15 мг 2 раза в день для пациентов с количеством тромбоцитов 100–200·109 /л; и 20 мг 2 раза в день для пациентов с количеством тромбоцитов >200·109 /л. Максимальная рекомендуемая начальная доза у пациентов с количеством тромбоцитов 50–100·109 /л составляет 5 мг 2 раза в день внутрь, с последующей титрацией дозы, которую проводят с осторожностью.

Подбор дозы

Доза препарата Джакави подбирается на основании безопасности и эффективности проводимого лечения. Лечение должно быть приостановлено при выявлении количества тромбоцитов менее 50·109 /л или снижении абсолютного числа нейтрофилов менее 0,5·109 /л. После восстановления числа тромбоцитов и нейтрофилов выше указанных показателей применение Джакави может быть возобновлено в дозе 5 мг 2 раза в день, далее доза может постепенно повышаться, при этом необходим тщательный мониторинг числа форменных элементов крови.

Рекомендовано снижение дозы при уменьшении числа тромбоцитов менее 100·109 /л, во избежание приостановления применения препарата вследствие развившейся тромбоцитопении.

В случае терапевтической необходимости и если количество тромбоцитов и нейтрофилов является достаточным, принимаемая доза Джакави может быть увеличена максимально на 5 мг 2 раза в день. Начальная доза не должна повышаться в течение первых 4 нед лечения и затем не чаще чем 1 раз в 2 нед.

Максимальная доза препарата Джакави составляет 25 мг 2 раза в день внутрь.

В случае пропуска приема очередной дозы препарата пациент не должен принимать дополнительную дозу и следующую дозу должен принять в обычное предписанное время.

Лечение препаратом продолжают до тех пор, пока сохраняется положительный терапевтический эффект.

Рекомендации по мониторингу

Подсчет форменных элементов крови: до начала лечения препаратом Джакави должен быть произведен подсчет форменных элементов крови.

Абсолютное число форменных элементов крови необходимо контролировать каждые 2–4 нед во время подбора дозы руксолитиниба и далее по клиническим показаниям.

Коррекция дозы при одновременном применении мощных ингибиторов CYP3A4

В случае если препарат Джакави применяется одновременно с мощными ингибиторами CYP3A4(кларитромицин, индинавир, итраконазол, кетоконазол, лопинавир/ритонавир, нелфинавир, ритонавир, саквинавир, телитромицин, вориконазол, грейпфрутовый сок), общая суточная доза препарата Джакави должна быть снижена приблизительно на 50%, либо путем соответственного снижения дозы при приеме 2 раза в день, либо путем снижения частоты введения соответственно до 1 раза в день (в случае, когда такой режим приема возможен). Также рекомендован более частый мониторинг гематологических показателей и клинических признаков и симптомов, связанных с нежелательными реакциями на препарат Джакави.

Особые группы пациентов

Почечная недостаточность. У пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (Cl креатинина

Пациенты с тяжелой почечной недостаточностью, получающие препарат Джакави, должны тщательно наблюдаться, и при необходимости доза препарата должна быть снижена во избежание развития нежелательных лекарственных реакций.

Имеются ограниченные данные по применению руксолитиниба у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности, находящихся на гемодиализе. У данной категории больных лечение должно быть начато приемом однократной дозы 15 или 20 мг (на основании количества тромбоцитов), с последующей однократной дозой, которая назначается только после процедуры гемодиализа, и при тщательной оценке соотношения польза/риск.

Печеночная недостаточность. У пациентов с печеночной недостаточностью рекомендуемая начальная доза, основанная на числе тромбоцитов, должна быть снижена приблизительно на 50%. Пациенты с диагностированной тяжелой печеночной недостаточностью, получающие препарат Джакави, должны тщательно наблюдаться, и при необходимости доза препарата должна быть снижена во избежание развития нежелательных лекарственных реакций.

Пациенты в возрасте ≤18 лет. Безопасность и эффективность препарата Джакави у пациентов в возрасте ≤18 лет не установлена.

Пациенты в возрасте ≥65 лет. Коррекция дозы препарата не требуется.

Противопоказания

• беременность;
• период лактации (грудного вскармливания);
• возраст младше 18 лет;
• повышенная чувствительность к руксолитинибу или любому другому компоненту препарата.

С осторожностью следует применять Джакави у пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени и у пациентов на гемодиализе, у пациентов с печеночной недостаточностью, у пациентов с тяжелыми инфекционными заболеваниями в фазе обострения, также у пациентов с тромбоцитопенией, анемией и нейтропенией, одновременно с мощными ингибиторами CYP3A4.

Применение при беременности и кормлении грудью

Препарат Джакави противопоказан к применению при беременности и в период лактации (грудного вскармливания).

Пациенткам фертильного возраста во время терапии препаратом Джакави рекомендовано использовать методы контрацепции. В случае наступления беременности во время терапии препаратом Джакави необходимо тщательно оценить соотношение польза/риск индивидуально для каждого пациента, с учетом новейших известных данных об эмбриотоксичности препарата.

Взаимодействие с другими лекарствами

Препараты, которые могут повышать концентрацию руксолитиниба в крови

Мощные ингибиторы изофермента CYP3A4: у здоровых добровольцев прием кетоконазола, мощного ингибитора изофермента CYP3A4, в дозе 200 мг 2 раза/сут в течение 4 дней, приводил к увеличению AUC препарата Джакави на 91% и удлинению T1/2 с 3.7 ч до 6 ч.

В случае применения препарата Джакави с мощными ингибиторами изофермента CYP3A4, общая суточная доза руксолитиниба должна быть снижена приблизительно на 50%.

За пациентами необходимо осуществлять тщательное наблюдение на предмет снижения числа форменных элементов крови, при необходимости рекомендуется дальнейшая коррекция дозы на основании данных эффективности и безопасности.

Другое взаимодействие, которое следует принимать во внимание

Легкие и умеренные ингибиторы изофермента CYP3A4: прием эритромицина, умеренного ингибитора изофермента, в дозе 500 мг 2 раза/сут у здоровых добровольцев в течение 4 дней, приводил к увеличению AUC руксолитиниба на 27%.

Коррекция дозы не требуется при одновременном применении препарата Джакави с легкими или умеренными ингибиторами изофермента CYP3A4 (в т.ч.

эритромицином). В начале терапии руксолитинибом одновременно с умеренными ингибиторами изофермента CYP3A4 требуется тщательное наблюдение за пациентами и оценка количества форменных элементов крови.

Индукторы изофермента CYP3A4: в начале лечения одновременно с индукторами изофермента CYP3A4 коррекция дозы не рекомендуется. Если эффективность терапии препаратом Джакави снижается при одновременной терапии индукторами изофермента CYP3A необходимо рассмотреть постепенное увеличение дозы препарата Джакави.

У здоровых добровольцев, получавших рифампицин, мощный индуктор изофермента CYP3A4, в дозе 600 мг 1 раз/сут в течение 10 дней, AUC руксолитиниба после приема препарата Джакави в однократной дозе, снижалась на 71% и T1/2 уменьшался с 3.3 ч до 1.7 ч. Относительное количество активных метаболитов повышалось по отношению к исходному веществу.

Р-гликопротеин и другие транспортеры: не рекомендуется коррекция дозы при применении препарата Джакави одновременно с лекарственными средствами, взаимодействующими с Р-гликопротеином и другими транспортерами.

Побочные действия

Со стороны системы кроветворения: очень часто - анемия (в т.ч. 3 степени тяжести (>80 - 65 г/л), тромбоцитопения (1, 2 степени тяжести), нейтропения (1, 2 степени тяжести); часто - анемия 4 степени тяжести (< 65 г/л), тромбоцитопения (4 степени тяжести (< 25×109/л) и 3 степени тяжести (50-25×109/л)), нейтропения (4 степени тяжести (< 0.5×109/л) и 3 степени тяжести.

Со стороны обмена веществ: очень часто - гиперхолестеринемия (3,4 степени), часто - повышение массы тела.

Со стороны нервной системы: очень часто - головокружение, головная боль.

Со стороны пищеварительной системы: часто - метеоризм.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: очень часто - повышение активности АЛТ (1 степени), повышение активности ACT (1, 2 степени); часто - повышение активности АЛТ (в 5-20 раз выше нормы).

Со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто - подкожные кровоизлияния.

Передозировка

Симптомы: применение руксолитиниба однократно в дозе до 200 мг переносилось удовлетворительно. Превышение рекомендуемых доз ассоциировалось с усилением миелосупрессии, что проявлялось лейкопенией, анемией и тромбоцитопенией.

Лечение: при развитии нежелательных реакций, связанных с передозировкой препарата, необходимо применить соответствующее поддерживающее лечение. Ожидается, что гемодиализ не способствует ускорению выведения руксолитиниба из организма. Антидот к руксолитинибу неизвестен.

Условия хранения

При температуре не выше 30 °C.

Форма выпуска

56 шт таблеток в упаковке.

Состав

Активное вещество: руксолитиниб 5, 15, 20 мг;

Вспомогательные вещества: лактозы моногидрат, целлюлоза микрокристаллическая, натрия крахмала гликолат (тип А), гидроксипропилцеллюлоза, повидон, кремния диоксид коллоидный, магния стеарат.