Иринотекан - противоопухолевое растительное средство.
Специфический ингибитор топоизомеразы I, действует преимущественно в S-фазе клеточного цикла. В организме метаболизируется с образованием активного метаболита SN−38, который превосходит по своей активности иринотекан. Иринотекан и его метаболит SN−38 стабилизируют комплекс топоизомеразы I с ДНК, что препятствует процессу репликации. Обладает антихолинэстеразной активностью.
Иринотекан представляет собой водорастворимый предшественник липофильного метаболита SN−38. SN−38 примерно в 1000 раз сильнее, чем иринотекан, угнетает активность топоизомеразы I, выделенной из клеточных линий опухолей человека или грызунов. В исследованиях цитотоксичности in vitro показано, что активность SN−38 превышает таковую иринотекана от 2 до 2000 раз. Однако AUC для SN−38 составляет от 2 до 8% от таковой для иринотекана, связывание с белками плазмы (преимущественно с альбумином) составляет для SN−38 — 95% в сравнении с 30–68% для иринотекана, поэтому точный вклад SN−38 в общую активность неизвестен. Как иринотекан, так и SN−38 существуют в активной форме лактона и в неактивной форме аниона гидроксикислоты. Между этими двумя формами существует pH-зависимое равновесие (сдвиг pH в кислую сторону способствует образованию лактона, тогда как более щелочная среда благоприятствует образованию аниона гидроксикислоты).
Фармакокинетика
После в/в инфузии кривая элиминации иринотекана из плазмы имеет мультиэкспоненциальный характер, Т1/2 в терминальной фазе – 6–12 ч. Величина терминального Т1/2 для метаболита SN−38 — 10–20 ч. В диапазоне доз от 50 до 350 мг/м2 AUC иринотекана увеличивается линейно, AUC SN−38 с увеличением дозы возрастает менее пропорционально. Cmax в плазме активного метаболита SN−38 обычно достигается в течение 1 ч после окончания 90-минутной инфузии иринотекана. Иринотекан метаболизируется главным образом в печени под действием фермента карбоксилэстеразы с образованием метаболита SN−38. SN−38 впоследствии подвергается конъюгации с образованием менее активной глюкуронидной формы. Активность глюкуронида SN−38 составляла 1/50–1/100 активности SN−38 в цитотоксических тестах in vitro с использованием двух клеточных линий. Распределение иринотекана у человека до конца не изучено. Почечная экскреция составляет 11–20% для иринотекана в неизмененном виде, менее 1% — в виде SN−38, 3% — в виде глюкуронида SN−38. Общая билиарная и почечная экскреция иринотекана и его метаболитов (SN−38 и SN−38-глюкуронид) в течение 48 ч после введения иринотекана у двух пациентов составляла примерно 25% (100 мг/м2) и 50% (300 мг/м2).
Препарат Иринотекан применяется при местно-распространенном или метастатическом раке толстой или прямой кишки — в комбинации с фторурацилом и кальция фолинатом у больных, ранее не получавших химиотерапию, либо в монотерапии у больных с прогрессированием болезни после общепринятого лечения.
Режим дозирования препарата Иринотекан устанавливают индивидуально, в зависимости от показаний, состояния кроветворной системы, схемы химиотерапии.
Противопоказаниями к применению препарата Иринотекан являются: гиперчувствительность, хронические воспалительные заболевания кишечника, кишечная непроходимость, гипербилирубинемия (уровень билирубина в 1,5 и более раз выше нормы), выраженное угнетение костномозгового кроветворения, тяжелая нейтропения (менее 1,5·109/л), беременность, кормление грудью, детский возраст (безопасность и эффективность применения не определены).
Лучевая терапия на область брюшной полости или таза в анамнезе, лейкоцитоз.
Противопоказано применение препарата Иринотекан при беременности (адекватных и строго контролируемых исследований безопасности применения у беременных женщин не проведено, возможно вредное воздействие на плод).
Категория действия на плод по FDA — D.
Неизвестно, проникает ли иринотекан в грудное молоко кормящих женщин, но обнаруживается в молоке крыс. Поскольку многие препараты экскретируются с молоком женщин и возможны серьезные неблагоприятные реакции у младенцев, находящихся на грудном вскармливании, рекомендуется прекратить грудное вскармливание в период лечения иринотеканом.
Так как Иринотекан обладает антихолинэстеразной активностью, возможно увеличение продолжительности нейромышечной блокады при совместном применении с солями суксаметония и антагонистическое взаимодействие в отношении нейромышечной блокады при сочетании с недеполяризующими миорелаксантами.
При совместном применении иринотекана с миелосупрессивными лекарственными средствами и лучевой терапией усугубляется токсическое действие на костный мозг (лейкопения, тромбоцитопения).
При совместном применении иринотекана с глюкокортикостероидными препаратами (например, с дексаметазоном) повышается риск развития гипергликемии (особенно у больных сахарным диабетом или с непереносимостью глюкозы) и лимфоцитопении.
При совместном применении иринотекана с диуретиками может усугубляться дегидратация, возникающая вследствие диареи и рвоты.
Совместный прием иринотекана и прохлорперазина повышает вероятность проявления признаков акатизии.
При совместном применении иринотекана с препаратами растительного происхождения на основе зверобоя ( Hypericum perforatum ), а также с противоэпилептическими препаратами индукторами CYP3A (карбамазепин, фенобарбитал и фенитоин) концентрация в плазме активного метаболита SN-38 снижается.
Совместный прием иринотекана с атазанавиром, ингибитором ферментов CYP3A4 и UGT1A1, а также с кетоконазолом может вызвать повышение концентрации в плазме крови активного метаболита SN-38.
Иринотекан не следует смешивать с другими препаратами в одном флаконе.
Со стороны сердечно-сосудистой системы и крови (кроветворение, гемостаз): миелосупрессия — обратимая нейтропения, анемия, тромбоцитопения.
Со стороны органов ЖКТ: тошнота и рвота, диарея, боль в животе, анорексия, мукозит, стоматит, запор. Сообщалось о случаях развития псевдомембранозного колита, кишечной непроходимости, кровотечений из ЖКТ, перфорации кишечника, повышении уровня амилазы или липазы.
Со стороны нервной системы и органов чувств: непроизвольные мышечные подергивания, судороги, парестезия, астения.
Прочие: острый холинергический синдром (ранняя диарея, ринит, гиперсаливация, миоз, слезотечение, повышенное потоотделение, вазодилатация, усиление кишечной перистальтики, спастическая боль в животе), алопеция; лихорадка (при отсутствии инфекций и тяжелой нейтропении); одышка; транзиторное повышение уровня трансаминаз, ЩФ, билирубина и креатинина в сыворотке крови; в редких случаях — нарушение функции почек и острая почечная недостаточность, гипотензия или недостаточность кровообращения, обычно у пациентов, перенесших эпизоды обезвоживания, связанного с тяжелой рвотой и/или диареей или у пациентов с сепсисом; аллергические реакции (в т.ч. кожная сыпь), реакции в месте введения.
Симптомы передозировки Иринотекана: нейтропения, диарея.
Лечение: госпитализация, тщательный мониторинг жизненно важных функций, симптоматическая терапия. Специфический антидот неизвестен.
Хранить в сухом, защищенном от света, недоступном для детей месте при температуре не выше 25°С. Срок годности - 2 года. Не использовать по истечении срока годности, указанного на упаковке.
Иринотекан фл. 20мг/мл. 5мл (100мг) №1.
1 мл Иринотекан содержит: иринотекана гидрохлорида тригидрат 20 мг.
Вспомогательные вещества: сорбитол - 45 мг, молочная кислота - 900 мкг, натрия гидроксид - до рН3.5, вода д/и - до 1 мл.
