КУПРЕНИЛ

Купренил - специфическое противовоспалительное средство.

Пеницилламин - синтетический препарат, продукт распада пенициллина; от цистеина отличается наличием двух метильных групп. Он образует растворимые комплексные соединения с ионами тяжелых металлов, в дальнейшем выводятся из организма с мочой. Имеет высокую комплексообразующих активность в отношении ионов меди, ртути, свинца, железа и кальция. Способность препарата образовывать хелатные соединения с медью делает его средством выбора для лечения гепатолентикулярная дегенерации (болезнь Вильсона). Причиной болезни является нарушение метаболизма меди, что приводит к ее накоплению в различных органах: головном мозге, почках, печени, глазном яблоке. Купренил снижает резорбцию меди из пищи и способствует удалению ее из тканей организма. Кроме того, препарат является эффективным средством при тяжелой форме свинцового отравления, при отравлении другими тяжелыми металлами, в частности, железом, ртутью.

Механизм действия пеницилламину при ревматоидном воспалении суставов изучен, но, вероятно, препарат повышает активность лимфоцитов. Пеницилламин снижает концентрацию ревматоидного фактора (IgM) и комплексов иммуноглобулинов в сыворотке крови и суставной жидкости с незначительным снижением общей концентрации иммуноглобулинов в сыворотке крови. In vitro пеницилламин тормозит активность Т-лимфоцитов, не влияя на В-лимфоциты.

Пеницилламин оказывает протиуролитичну действие. У больных цистинурии пеницилламин образует комплексы с цистином, вследствие чего образуется пенициламинцистеиндисульфид, который растворяется лучше, чем цистин, и легко выделяется почками. В результате этого концентрация цистина в моче значительно уменьшается, что имеет большое значение в профилактике цистонових камней. При правильном лечении имеющиеся Цистона камни постепенно растворяются.

Пеницилламин легко всасывается из пищеварительного тракта, достигает максимальной концентрации в крови через 2:00. Купренил метаболизируется в две фазы: период полувыведения первой фазы составляет 1:00, второй - 5:00. Препарат проникает почти во все ткани организма. Примерно 80% купренила выводится с калом и мочой в течение 48 часов.

Показаниями к применению препарата Купренил являются: тяжелый активный ревматоидный артрит, болезнь Вильсона (гепатолентикулярная дегенерация), цистинурия; отравление свинцом.

Доза зависит от показаний. Купренил принимают не менее чем за 30 минут до еды.

Ревматоидный артрит и ювенильный ревматоидный артрит

Взрослым - 125-250 мг в сутки в течение 1-го месяца применения препарата. Затем дозу повышают каждые 4-12 недель на 125-250 мг до достижения ремиссии болезни, после чего применяют минимальную эффективную дозу. Если в течение 12 месяцев применения препарата терапевтический эффект не достигается, лечение следует прекратить.

Поддерживающая доза обычно составляет 500-750 мг в сутки. Доза не должна превышать 1,5 г лекарственного средства в сутки. После достижения ремиссии болезни, продолжается 6 месяцев, дозу лекарственного средства рекомендуется постепенно уменьшать на 125-250 мг каждые 12 недель.

Пациентам пожилого возраста начальная доза не должна превышать 125 мг в сутки в течение 1-го месяца применения препарата. Затем дозу можно увеличивать каждые 4-12 недель на 125 мг до достижения ремиссии болезни. Доза не должна превышать 1 г препарата в сутки.

Детям - обычно 15-20 мг / кг массы тела в сутки. Начальная доза составляет 2,5-5 мг / кг массы тела в сутки, ее можно повышать постепенно каждые 4 недели в течение 3-6 месяцев до достижения минимальной эффективной дозы.

Болезнь Вильсона

Взрослым - 1,5-2 г препарата в сутки в несколько приемов. После достижения ремиссии болезни дозу можно уменьшить до 0,75 г или 1,0 г в сутки. Пациентам с отрицательным балансом меди следует применять минимальную эффективную дозу препарата.

Дозу 2 г в сутки применять в течение не более 1 года.

Пациентам пожилого возраста - 20 мг / кг массы тела в сутки в несколько приемов. Дозу следует подобрать так, чтобы достичь ремиссии болезни и удержать отрицательный баланс меди.

Детям - обычно 20 мг / кг массы тела в сутки в 2-3 приема за 1:00 до еды. Минимальная доза - 500 мг в сутки.

Целесообразно установить минимальную эффективную дозу после количественного определения концентрации аминокислот в моче хроматографическим методом.

Растворения цистиновых камней

Взрослым - 1-3 г в сутки в несколько приемов. Следует удерживать концентрацию цистина в моче ниже 200 мг / л.

Профилактика цистиновых камней

Взрослым - 0,5-1 г в сутки до момента достижения концентрации цистина в моче ниже 300 мг / л.

Больным пожилого возраста назначают минимальную дозу до момента достижения концентрации цистина в моче ниже 200 мг / л.

Детям - от 20 до 30 мг / кг / сут в 2-3 приема, за 1:00 до еды. Дозу следует корректировать до достижения концентрации цистина в моче ниже 200 мг / л.

Примечание. Во время лечения рекомендуется употреблять большое количество жидкости, не менее 3 л в сутки. Больному необходимо выпить 0,5 л воды перед сном, затем - 0,5 л ночью, когда моча будет концентрированная и более кислая, чем в течение дня. Обычно чем больше жидкости выпивает больной, тем ниже его потребность в Пеницилламин.

Рекомендуется также диета с низким содержанием метионина, чтобы образование цистина было как можно ниже, но из-за низкого содержания белка такая диета не рекомендуется детям в период роста и беременным женщинам.

Отравление свинцом

Взрослым - 1-1,5 г в сутки в несколько приемов к снижению уровня свинца в моче до 0,5 мг / сут.

Пациентам пожилого возраста - 20 мг / кг массы в несколько приемов к снижению уровня свинца в моче до 0,5 мг / сут.

Детям это лекарственное средство следует применять, если концентрация свинца в крови составляет менее 45 мг / дл. Общая суточная доза должна составлять от 15 до 20 мг / кг в 2-3 приема.

Препарат в данной дозировке применяют детям старше 12 лет по показаниям описанными в разделе «Способ применения и дозы».

Со стороны дыхательной системы. Часто бронхит.

Со стороны пищеварительной системы. Редко холестатическая желтуха.

Со стороны органов слуха. Редко: шум в ушах.

Со стороны иммунной системы. Редко реакции гиперчувствительности.

Со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани. Часто артралгия. Редко миастения гравис (Myasthenia gravis), волчаночноподобный синдром.

Со стороны крови и лимфатической системы. Часто тромбоцитопения, увеличение лимфатических узлов. Редко агранулоцитоз, апластическая анемия, гемолитическая анемия, лейкопения.

Со стороны почек и мочевыделительной системы. Часто повреждения почечных клубочков, инфекция мочевыводящих путей. Редко синдром Гудпасчера.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки. Часто сыпь, крапивница, эритема, зуд, эксфолиативный дерматит, токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла), пузырчатка, отек.

Со стороны органов зрения. Редко неврит зрительного нерва.

Со стороны желудочно-кишечного тракта. Часто стоматит. Редко панкреатит, рецидив язвенной болезни желудка. общие расстройства. Часто: лихорадка.

Инфекции и инвазии. Редко: воспаление бронхов. Также при применении пеницилламину могут наблюдаться нижеперечисленные побочные реакции:

Со стороны пищеварительного тракта: язвы ротовой полости, анорексия, тошнота, рвота, диарея, стоматит, глоссит, полная потеря или искажение вкусовых ощущений, острый колит, илеальный язвы, стеноз, эластоз.

Со стороны кожи: эластичная псевдоксантома, слабость кожи, пеницилининдукований красная волчанка, нарушения обмена коллагена и эластина (пемфигоид, дерматомиозит, негативное влияние на волосы, увеличение ломкости кожи, геморрагическая поражения, морщины и дряблость кожи), оральный красный плоский лишай, алопеция , синдром Стивенса-Джонсона, буллезный эпидермолиз, волчаночноподобного реакции (эритематозная сыпь, появление антинуклеарных антител к ДНК).

Со стороны опорно-двигательной системы: ревматоидный артрит, септический артрит, боли в пояснице, спине, полимиозит (редко с привлечением сердца), дерматомиозит.

Со стороны крови и лимфы: агранулоцитоз и апластическая анемия с летальным исходом, миелотоксичности и миелосупрессия, тромбоцитопеническая пурпура, эозинофилия.

Со стороны нервной системы: ухудшение неврологических симптомов Вильсона (дистония, ригидность, дизартрия), обратный полиневрит (связанный с дефицитом пиридоксина), полиневрит, сенсорные и моторные невропатии, миастения (включая птоз, диплопию, общую слабость, слабость дыхательных мышц ).

Со стороны пищеварительной системы: внутрипеченочный холестаз, гепатотоксичность.

Со стороны мочевыделительной системы: нефрит, гематурия, протеинурия, гломерулонефрит, нефротический синдром.

Со стороны дыхательной системы: аллергический альвеолит, интерстициальный пневмонит, диффузный фиброзивний альвеолит, легочные кровотечения, ринит, синусит.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: блокада сердца, синдром Адама-Стокса, миокардит с летальным исходом.

Со стороны репродуктивной системы: увеличение молочных желез с развитием галактореи (у женщин).

Со стороны органа зрения: блефарит.

Противопоказаниями к применению препарата Купренил являются:

- Повышенная чувствительность к компонентам препарата.

- Системная красная волчанка.

- Беременность (кроме случаев наличия у беременной болезни Вильсона) и период кормления грудью.

- Апластическая анемия или агранулоцитоз в анамнезе, связанные с пенициламином.

- Ревматоидный воспаление суставов с одновременным или имеющейся в анамнезе дисфункцией почек, из-за возможности негативного влияния пеницилламину на почки.

- Хроническое отравление свинцом в случае рентгенологически подтвержденной наличии свинца в пищеварительном тракте.

- Применение препарата можно начать после удаления свинца из пищеварительного тракта. Исследования на животных показывают, что пеницилламин может быть неэффективным и опасным, если в течение его применения происходит избыточное поступление свинца в организм.

- Одновременное применение препаратов золота, противомалярийных средств, цитостатиков, оксифенилбутазону, которые, как и пеницилламин, вызывают побочные реакции со стороны кроветворной системы и почек.

- Умеренная или тяжелая почечная недостаточность.

- Тяжелая тромбоцитопения, связанная с пенициламином.

Контролируемых исследований с участием беременных женщин не проводилось. Пеницилламин вызывает поражения скелета и расщепление неба у крыс при применении доз, в шесть раз выше самого высокого дозу, рекомендованную для человека.

Применение Купренила в период беременности в зависимости от показаний:

Ревматоидный артрит в активной фазе. Это лекарственное средство не рекомендуется беременным женщинам с ревматоидным артритом, поскольку сообщалось о врожденные дефекты у детей, матери которых проходили лечение ревматоидного артрита с применением пеницилламину в период беременности.

Цистинурия. Это лекарственное средство не рекомендуется беременным женщинам с цистинурии, поскольку сообщалось о врожденные дефекты у детей, матери которых проходили лечение цистинурии с применением пеницилламину в период беременности.

Болезнь Вильсона. Несмотря на то, что дефекты развития у новорожденных, матери которых проходили лечение с применением пеницилламину в период беременности, не наблюдалось, рекомендуется снизить дозу до 1000 мг. В случае планирования кесарева сечения суточную дозу лекарственного средства следует снизить до 250 мг в течение последних шести недель беременности и после операции до полного заживления послеоперационной раны.

Кормления грудью. Данных о выделении лекарственного средства в грудное молоко нет. Препарат не рекомендуется применять в период кормления грудью.

Купренил повышает потребность организма в витамине В6 .

Пеницилламин является антагонистом пиридоксина, увеличивает выделение пиридоксина с мочой, что может привести к возникновению анемии или периферического неврита.

Препарат образует комплексные соединения с тяжелыми металлами, поэтому при одновременном лечении препаратами железа следует выдерживать интервал в 2:00 между приемом этих препаратов и пеницилламину.

Купренил нельзя применять вместе с лекарственными средствами, которые подавляют функцию костного мозга, такими как препараты золота, противомалярийные средства, цитостатики, оксифенилбутазон, фенилбутазон.

Антациды уменьшают всасывание препарата.

Пероральная абсорбция дигоксина может уменьшаться при одновременном применении с пенициламином.

Одновременное применение пеницилламину и НПВП или других нефротоксических средств может повышать риск нарушения функции почек.

Пеницилламин может усиливать дискразию крови, обусловленную клозапином.

Пероральная абсорбция пеницилламину может уменьшаться при одновременном применении с цинком; абсорбция цинка тоже может уменьшаться вследствие приема пеницилламину.

Сообщалось о реактивации флебита при одновременном применении пеницилламину и диазепама.

Сообщалось о неожиданную гипогликемию у пациентов с диабетом I типа через 6-8 недель после применения пеницилламину для лечения ревматоидного артрита. Пациенты нуждались снижение дозы инсулина. Данное явление может иметь иммунологическую природу.

Пробенецид может уменьшать терапевтические эффекты пеницилламину относительно цистинурии. Предполагается, что совместное применение пеницилламину и пробенецида пациентам с гиперурикемией нецелесообразно.

Случаи острого отравления пенициламином не наблюдалось.

Но в терапевтических дозах препарат Купренил может вызывать различные нежелательные побочные явления.

Могут возникать острые аллергические реакции, особенно в начале лечения.

Возможно возникновение перекрестной сенсибилизации с пенициламином.

Лечение симптоматическое.

Аллергические реакции: прекращают применение препарата и применяют кортикостероиды, затем восстанавливают применения пеницилламину, начиная с минимальных доз, постепенно достигая эффективных терапевтических доз.

Дефицит железа и витамина В 6 : компенсируют недостаточность железа и витамина В 6 .

Нарушение вкуса: назначают по 5-10 мг меди в сутки в форме 5-10 капель 4% раствора CuSO 4 · 5H 2 O в фруктовом соке в двух мелких дозах. Медь нельзя применять пациентам с болезнью Вильсона.

Хранить при температуре не выше 25° в недоступном для детей месте.

Купренил - таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Упаковка: по 100 таблеток в бутылке; по 1 бутылке в коробке.

1 таблетка Купренил содержит пеницилламину 250 мг.

Вспомогательные вещества : лактоза, крахмал картофельный, повидон, тальк, магния стеарат, гипромеллоза, полиэтиленгликоль, титана диоксид (Е 171), азорубин (Е 122).

При применении Купренила нужен постоянный контроль со стороны врача. При лечении препаратом необходимо каждые 2 недели в течение первых 6 месяцев его применения, а затем каждый месяц проводить общий анализ мочи, морфологический анализ крови с мазком, а также определять количество тромбоцитов. Больных необходимо проинформировать о возможности появления таких симптомов нейтропении и / или тромбоцитопении, как лихорадка, фарингодинамия, озноб, петехиальные кровоизлияния, геморрагии. При появлении этих симптомов следует повторить вышеупомянутые исследования.

Обычно на 2-м или 3-й неделе от начала лечения у некоторых больных может наблюдаться лихорадка как реакция на препарат. Лихорадка может сопровождаться сыпью. Аллергическая реакция третьего типа в виде сыпи обычно прекращается в течение нескольких дней после отмены препарата и редко появляется при возобновлении его применения в низких дозах.

При появлении зуда и сыпи можно применять антигистаминные препараты.

Значительно реже (через 6 месяцев или позже после начала применения препарата) отмечается аллергическая реакция позднего типа в виде высыпания, которая требует отмены препарата.

Появление медикаментозного высыпания с лихорадкой, суставным болью, увеличением лимфатических узлов и другими аллергическими симптомами требует, как правило, отмены препарата.

Больные с аллергией на пенициллин могут быть сенсибилизированные к пеницилламину (перекрестная сенсибилизация). Возможность возникновения побочных эффектов, вызванных загрязнением пеницилламину следовой количеством пенициллина в процессе производства, исключена, поскольку сейчас пеницилламин производится синтетически, а не путем расщепления пенициллина.

За действия пеницилламину на коллаген и эластин перед запланированным хирургическим вмешательством суточную дозу препарата следует снизить до 250 мг. Лечение с применением больших доз препарата можно возобновить только после полного заживления операционных ран.

У некоторых пациентов, принимающих пеницилламин, возникают такие нарушения: апластическая анемия, агранулоцитоз, тромбоцитопения, синдром Гудпасчера и миастения.

В период лечения возможно появление таких симптомов, как протеинурия и / или гематурия, что может быть показателем начала клубочкового нефрита, который может привести к невротического синдрома. Следует установить надзор за такими больными. У некоторых больных симптомы протеинурии могут затихать во время применения препарата, тогда как другим больным лечение пенициламином следует прекратить. При появлении протеинурии и гематурии врач должен удостовериться, связаны ли они с лечением.

Если при лечении пенициламином у пациентов с болезнью Вильсона или цистинурии наблюдаются изменения в моче, следует оценить соотношение риска дальнейшего применения препарата и терапевтической пользы. При лечении цистинурии пенициламином рекомендуется проводить 1 раз в год рентгенологическое исследование мочевой системы для быстрого выявления нефролитив. Цистона камни образуются быстро, иногда в течение 6 месяцев.

Несмотря на малое количество данных о случаях внутрипеченочного холестаза и токсического гепатита, рекомендуется каждые 6 месяцев в течение лечения проводить функциональные исследования печени.

Хотя облитерирующий бронхиолит наблюдается редко, следует предостеречь больных, чтобы немедленно сообщили врачу о появлении таких симптомов, как одышка после физической нагрузки, кашель неясной этиологии, свистящее дыхание. Следует обдумать проведение функционального исследования легких.

Описаны случаи миастенического синдрома, иногда приводили к развитию миастении. Опущение век, диплопия с ослаблением мышц глазных яблок часто являются ранними симптомами миастении и исчезают после отмены пеницилламину.

При появлении пузырчатки лечения пенициламином следует прекратить. Лечение пузырчатки - высокие дозы кортикостероидов в монотерапии или иногда в сочетании с иммуносупрессивными средствами. Обычно лечение продолжается несколько недель или месяцев, а в некоторых случаях - более 1 года.

Если лечение было прекращено по каким-то причинам, его следует возобновлять, начиная с низких доз и постепенно увеличивать их до момента достижения эффективной терапевтической дозы.

Особенно тщательный контроль необходим за пациентами пожилого возраста. Повышенная токсичность наблюдалась в данной категории пациентов независимо от функции почек.

Возможна оборотная потеря вкуса. Минеральные добавки для преодоления этого явления не рекомендуются.

Ухудшение неврологической симптоматики болезни Вильсона (дистония, ригидность, тремор, дизартрия) регистрировались после применения пеницилламину. Это может быть следствием перераспределения меди из печени в мозг.

Возможно увеличение груди, как у женщин, так и у мужчин, как редкое осложнение лечения пенициламином. Даназол успешно применяют для лечения этого явления, если оно не исчезает после прекращения лечения.

Одновременное применение НПВП и других нефротоксических препаратов может увеличить риск повреждения почек.

Если пациенту рекомендовано лечение пероральными препаратами железа, дигоксина, антацидами, необходимо сделать 2-часовой интервал после приема пеницилламину.

Антигистаминные препараты, назначение стероидов, или временное снижение дозы контролирует риск аллергических реакций.

В случае отмены препаратов золота, из-за отсутствия эффективности, применение купренила ®  можно начинать через 6 месяцев.

Следует соблюдать осторожность при одновременном применении купренила ® и противовоспалительных средств или других средств, которые могут вызвать нарушение функции костного мозга.

У больных ревматоидным артритом терапию пенициламином нужно прекратить, если развивается непонятная макрогематурия или стойка микрогематурия.

У некоторых пациентов может наблюдаться положительный результат теста на антинуклеарные антитела (АНА), а в некоторых из них может быть диагностировано красная волчанка. Волчанка как синдром, аналогичный медикаментозном волчанке, может быть связан с другими лекарственными средствами. Красная волчанка как синдром не связан с гипокомплементемией, может быть и без нефропатии. Формирование положительного АНА теста не является обязательным условием прекращения лечения. Однако следует иметь в виду возможность развития красной волчанки, как синдрома, в будущем.

У некоторых пациентов могут развиваться язвы ротовой полости, которые иногда имеют вид афтозного стоматита. Также сообщалось о хейлит, глоссит и гингивостоматит. Эти язвы ротовой полости часто связаны с дозой и могут препятствовать дальнейшему росту дозирования и не требуют отмены препарата.

Следует применять с осторожностью пациентам с легкой степенью почечной недостаточности.

После любого изменения дозы следует проводить полный анализ крови (включая уровень тромбоцитов) и мочи.

Лечение следует прекратить, если наблюдается падение количества лейкоцитов или тромбоцитов или появляется прогрессирующая или серьезная протеинурия или гематурия.

В связи с тем, что пеницилламин повышает потребность организма в витамине В 6 ,  пациентам можно назначать пиридоксин ежедневно в дозе 25 мг в течение длительного времени, особенно если они находятся на ограничительной диете.

Это лекарственное средство содержит лактоза. Пациентам с редкой наследственной непереносимостью галактозы, дефицитом лактазы Лаппа или мальабсорбцией глюкозы-галактозы не следует назначать этот препарат. Купренил ® содержит азорубин (Е 122), который может вызвать аллергические реакции.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами

Лекарственное средство считается безопасным и не влияет на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.