действующее вещество: линезолид;
1 мл 2 мг линезолида (в пересчете на 100% вещество)
вспомогательные вещества: натрия; кислота лимонная моногидрат глюкоза моногидрат вода для инъекций.
Раствор для инфузий.
Антибактериальные средства для системного применения. Код АТС J01Х Х08.
Фармакодинамика.
Линелид - это антибактериальный препарат.
Во время рандомизированного, перекрестного, контролируемого с помощью препарата сравнения и плацебо, тщательного исследования интервала QT с участием 40 здоровых добровольцев препарат Линелид применяли однократно в дозе 600 мг путем 1-часовой инфузии, однократно в дозе 1200 мг путем 1-часовой инфузии , а также вводили плацебо и однократного приема дозу препарата сравнения. При введении препарата Линелид в дозах 600 мг и 1200 мг не выявлено значительного его воздействия на интервал QTc при максимальной концентрации препарата в плазме крови и в любой другой время.
Фармакокинетика.
Средние показатели фармакокинетики линезолида у взрослых после однократного и многократного приема и внутривенного применения препарата представлены в таблице 1.
Таблица 1.
Среднее (стандартное отклонение) показатели фармакокинетики линезолида у взрослых
доза линезолида | C max мкг / мл | C min мкг / мл | T max ч | AUC * мкг • ч / мл | t 1/2 ч | CL мл / мин |
Таблетки по 400 мг однократно † каждые 12:00 | 8,10 (1,83) 11,00 (4,37) |
3,08 (2,25) | 1,52 (1,01) 1,12 (0,47) | 55,10 (25,00) 73,40 (33,50) | 5,20 (1,50) 4,69 (1,70) | 146 (67) 110 (49) |
Таблетки по 600 мг однократно каждые 12:00 | 12,70 (3,96) 21,20 (5,78) |
6,15 (2,94) | 1,28 (0,66) 1,03 (0,62) | 91,40 (39,30) 138,00 (42,10) | 4,26 (1,65) 5,40 (2,06) | 127 (48) 80 (29) |
600 мг, внутривенная инъекция ‡ однократно каждые 12:00 | 12,90 (1,60) 15,10 (2,52) |
3,68 (2,36) | 0,50 (0,10) 0,51 (0,03) | 80,20 (33,30) 89,70 (31,00) | 4,40 (2,40) 4,80 (1,70) | 138 (39) 123 (40) |
600 мг, оральная суспензия однократно | 11,00 (2,76) |
| 0,97 (0,88) | 80,80 (35,10) | 4,60 (1,71) | 141 (45) |
* AUC для однократной дозы = AUC 0 - ¥ ; многократной дозы = AUC 0 - t .
† Данные, нормализованы дозе 375 мг.
‡ Данные, нормализованы дозе 625 мг, внутривенная доза вводилась с помощью инфузии продолжительностью 0,5 ч.
C max - максимальная концентрация в плазме крови C min - минимальная концентрация в плазме крови T max - время достижения C max ; AUC - площадь под кривой «концентрация-время»; t 1/2 - период полувыведения; CL - системный клиренс.
абсорбция
Линезолид интенсивно всасывается после перорального. Максимальные концентрации в плазме крови достигается через 1-2 часа после приема, а биодоступность препарата составляет около 100%. Поэтому линезолид можно применять перорально или без коррекции дозы.
Линезолид можно применять независимо от приема пищи. Время до достижения максимальной концентрации увеличивается с 1,5 до 2,2 часа, и C max снижается примерно на 17% при применении линезолида с пищей с высоким содержанием жиров. Однако общая экспозиция, которая оценивается по AUC 0- ¥ , подобная в обоих случаях.
распределение
Исследования фармакокинетики показали, что линезолид быстро распределяется в тканях с хорошей перфузией. Примерно 31% линезолида связывается с белками плазмы крови, и это не зависит от концентрации препарата. Объем распределения линезолида в равновесном состоянии у здоровых взрослых добровольцев составляет в среднем 40-50 л.
Концентрации линезолида определялись в различных жидкостях с участием ограниченного числа участников в исследованиях фазы 1 после многократного введения линезолида. Отношение концентрации линезолида в слюне к концентрации в плазме крови составляло 1,2: 1, а отношение концентрации линезолида в поте к концентрации в плазме крови - 0,55: 1.
метаболизм
Линезолид в основном метаболизируется путем окисления морфолинового кольца с образованием двух неактивных производных карбоновой кислоты с разомкнутым кольцом: метаболита аминоетоксиоцтовои кислоты (А) и метаболита гидроксиетилглицину (В). Предполагается, что метаболит А образуется ферментативным путем, тогда как образование метаболита В опосредуется неферментативные механизмом, включая химическое окисление в условиях in vitro . Исследования in vitro показали, что линезолид минимально метаболизируется с возможным участием в этом процессе системы цитохрома человека 450. Однако метаболические пути для линезолида до конца не изучены.
вывод
Непочечный клиренс составляет примерно 65% от общего клиренса линезолида. В равновесном состоянии примерно 30% дозы препарата обнаруживается в моче в виде линезолида, 40% - в виде метаболита В и 10% - в виде метаболита А. Средний почечный клиренс линезолида составляет 40 мл / мин, что указывает на канальцевую реабсорбцию. Линезолид в кале практически не определяется, тогда как примерно 6% дозы препарата оказывается в кале в виде метаболита В и 3% - в виде метаболита А.
Незначительная нелинейность клиренса наблюдалась при повышении дозы линезолида, что, очевидно, является следствием низкого почечного и непочечный клиренса этого препарата при его высоких концентрациях.
Лечение инфекций, вызванных чувствительными штаммами анаэробных или аэробных грамположительных микроорганизмов, включая инфекции, сопровождающиеся бактериемией, такие как:
Если возбудители инфекции включают грамотрицательные микроорганизмы, клинически показано назначение комбинированной терапии.
Повышенная чувствительность к линезолида или любого другого компонента препарата.
Линелид не следует применять пациентам, которые принимают любые медицинские препараты, подавляющие моноаминоксидазу А и В (например, фенелзин, изокарбоксазид, селегилин, моклобемид), или в течение двух недель после приема таких препаратов.
За исключением случаев, когда есть возможность тщательного наблюдения и мониторинга артериального давления, Линелид не следует назначать пациентам с сопутствующими клиническими состояниями или сопутствующим приемом нижеуказанных препаратов:
миелосупрессия
Сообщалось о возникновении миелосупрессии (включая анемию, лейкопению, панцитопению и тромбоцитопения) у пациентов, принимающих линезолид.
Если во время лечения линезолидом развивается значительная миелосупрессия, лечение необходимо остановить. Исключением являются случаи, когда продолжение лечения признано абсолютно необходимым. В таких ситуациях необходимо проводить тщательный мониторинг показателей общего анализа крови и внедрять соответствующие стратегии лечения.
Кроме того, рекомендуется еженедельно проводить мониторинг показателей общего анализа крови (включая определение уровня гемоглобина, количества тромбоцитов, общего количества лейкоцитов и развернутой лейкоцитарной формулы) у пациентов, проходящих лечение линезолидом, независимо от исходных показателей анализа крови.
В группе пациентов, получавших линезолид в течение более чем 28 дней (максимальная рекомендуемая продолжительность лечения), наблюдалось повышение частоты возникновения серьезной анемии. Такие пациенты чаще нуждались переливания крови. О случаях анемии с необходимостью в переливании крови также сообщали в постмаркетинговом периоде. Такая анемия чаще возникала у пациентов, получавших линезолид в течение более чем 28 дней.
Также в постмаркетинговом периоде сообщалось о случаях сидеробластной анемии. Среди случаев, для которых был известный время начала лечения, большинство пациентов получала линезолид в течение более чем 28 дней.
Несоответствие смертности в клиническом исследовании с участием пациентов с инфекциями кровотока, связанными с использованием катетеров и вызванных грам-положительными возбудителями
В ходе открытого исследования с участием пациентов с серьезными внутрисосудистого инфекциями, вызванными использованием катетеров, наблюдали рост смертности в группе пациентов, которым применяли линезолид, по сравнению с группами лечения ванкомицином / диклоксацилином / оксациллином (78/363 (21,5%) против 58/363 (16,0%)). Основным фактором влияния на частоту смертности было состояние грамположительной инфекции на исходном уровне.
Частота смертности у пациентов с инфекциями, вызванными исключительно грамм-положительными организмами, была сопоставимой (коэффициент несовпадения 0,96, 95% доверительный интервал 0,58-1,59), но в группе лечения линезолидом частота смертности была значительно выше у пациентов с любой -каким другим возбудителем или отсутствием возбудителей на исходном уровне (коэффициент несовпадения 2,48, 95% доверительный интервал 1,38-4,46). Самая несоответствие наблюдалось при лечении и в течение 7 дней с момента отмены исследуемого препарата. Во время исследования в группе лечения линезолидом была больше численность пациентов, у которых в ходе исследования развились грамотрицательные инфекции, а также пациентов, которые умерли от инфекций, вызванных грам-отрицательными возбудителями, и от полимикробных инфекций. Таким образом, при осложненных инфекциях кожи и мягких тканей у пациентов с установленной или возможной ассоциированной инфекцией грам-отрицательными возбудителями линезолид следует применять только при отсутствии других вариантов лечения (см. Раздел «Показания»). При таких обстоятельствах необходимо начинать параллельное лечение грамм-отрицательной инфекции.
Диарея и колит, связанные с применением антибиотиков
При применении почти всех антибиотиков, включая линезолид, сообщалось о возникновении диареи и колита, связанных с применением антибиотиков, включая псевдомембранозный и связанную с Clostridium difficile диарею (CDAD), тяжесть проявлений которых может варьировать от умеренной диареи до колита с летальным исходом. Таким образом, важно учитывать возможность этого диагноза у пациентов, у которых во время или после применения линезолида развивается диарея.
Потенциальные взаимодействия, вызывают повышение артериального давления
За исключением случаев, когда возможно наблюдение за пациентами относительно возможного повышения артериального давления, линезолид не следует назначать пациентам с неконтролируемой артериальной гипертензией, феохромоцитомой, тиреотоксикозом и / или сопутствующим приемом таких типов лекарственных средств, как: прямые и косвенные симпатомиметики (например псевдоэфедрин), вазопрессоры (например эпинефрин, норэпинефрин), дофаминергические средства (например дофамин, добутамин).
лактоацидоз
При применении линезолида сообщали о развитии лактатацидоза. Пациенты, у которых при применении линезолида возникают симптомы и проявления метаболического ацидоза, включая рецидивирующую тошноту или рвоту, боль в животе, низкий уровень бикарбонатов или гипервентиляцию, должны немедленно обратиться за медицинской помощью. В случае развития молочнокислого ацидоза необходимо взвесить пользу дальнейшего лечения линезолидом и потенциальные риски.
дисфункция митохондрий
Линезолид подавляет митохондриальный синтез белков. В результате этого угнетения могут развиваться такие побочные реакции, как лактоацидоз, анемия и нейропатия (периферическая и зрительного нерва). Эти явления более распространены при применении препарата в течение более чем 28 дней.
серотониновый синдром
Поступали спонтанные сообщения о развитии серотонинового синдрома, связанного с одновременным применением линезолида и серотонинергических препаратов, включая антидепрессанты (такие как селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС)). Таким образом, одновременное применение линезолида и серотонинергических препаратов противопоказано (см. «Противопоказания»), за исключением случаев, когда применение как линезолида, так и одновременно с ним применения серотонинергических препаратов имеет решающее значение. В таких случаях пациент должен находиться под пристальным наблюдением с целью выявления симптомов серотонинового синдрома, таких как нарушение когнитивной функции, гиперпирексия, гиперрефлексия и нарушение координации движений.
Периферическая нейропатия и нейропатия зрительного нерва
Сообщалось о развитии периферической нейропатии, а также нейропатии зрительного нерва, которая иногда прогрессировала до потери зрения у пациентов, получавших лечение препаратом Линелид. Такие сообщения, в первую очередь, касались пациентов, получавших лечение в течение более чем 28 дней (максимальная рекомендуемая продолжительность лечения).
Всем пациентам необходимо рекомендовать сообщать о симптомах нарушения зрения, такие как изменения остроты зрения, изменения цветового восприятия, нечеткость зрения или выпадение части поля зрения. В подобных случаях рекомендуется срочно провести обзор с направлением к офтальмологу, если необходимо. Если пациент принимает Линелид течение более чем рекомендованные 28 дней, необходимо регулярно проверять зрение.
В случае развития периферической нейропатии или нейропатии зрительного нерва необходимо взвесить пользу дальнейшего лечения Линелидом и потенциальные риски.
Возможен рост рисков развития нейропатии при применении линезолида у пациентов, получающих или недавно получавших терапию антибактериальными препаратами для лечения туберкулеза.
судороги
Сообщалось о случаях судорог у пациентов, получавших терапию препаратом Линелид. В большинстве случаев сообщали о такой фактор риска, как судороги в анамнезе. Пациентам необходимо сообщать врачей, если у них раньше возникали судороги.
ингибиторы моноаминоксидазы
Линезолид является неселективным ингибитором МАО (МАО) обратной силы. Однако в дозах, применяемых для антибактериальной терапии, он не проявляет угнетающего влияния. В ходе исследований взаимодействия лекарственных препаратов и исследований безопасности линезолида было получено очень ограниченное количество данных о применении линезолида для лечения пациентов с основными заболеваниями и / или сопутствующим лечением препаратами, при которых возникают определенные риски вследствие угнетения МАО. Поэтому применение линезолида при таких обстоятельствах не рекомендуется, если невозможно проводить тщательное наблюдение и мониторинг состояния пациента (см. Разделы «Противопоказания» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).
Применение в сочетании с насыщенными тирамином продуктами
Пациентам следует рекомендовать избегать потребления большого количества продуктов, обогащенных тирамином (см.
суперинфекция
Влияние линезолида на нормальную микрофлору не изучали во время клинических испытаний.
Применение антибиотиков иногда может приводить к чрезмерному росту нечувствительных организмов. Например, примерно у 3% пациентов, получавших линезолид в рекомендованных дозах, в течение клинических исследований наблюдали возникновения кандидоза, связанного в применением препарата. В случае возникновения суперинфекции во время лечения следует принимать соответствующие меры.
Особые группы пациентов
Применять линезолид для лечения пациентов с тяжелой почечной недостаточностью следует с осторожностью и только в ситуациях, когда ожидаемая польза оказывается больше теоретический риск (см. Раздел «Способ применения и дозы»).
Применять линезолид для лечения пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью рекомендуется только в ситуациях, когда ожидаемая польза оказывается больше теоретический риск (см. Раздел «Способ применения и дозы»).
Нет необходимости в коррекции дозы препарата в зависимости от пола пациента.
Нарушение фертильной функции
О возможности влияния линезолида на репродуктивную функцию мужчин неизвестно.
Клинические испытания
Безопасность и эффективность линезолида при применении его в течение более чем 28 дней не установлены.
В контролируемых клинических испытаниях не участвовали пациенты с диабетической поражениями стоп, пролежнями или ишемическими поражениями, тяжелыми ожогами или гангреной. Соответственно, опыт применения линезолида для лечения таких состояний ограничен.
вспомогательные вещества
1 мл 45,7 мг (то есть 13,7 г / 300 мл) глюкозы. Это следует учитывать при лечении пациентов с сахарным диабетом или другими состояниями, связанными с непереносимостью глюкозы. 1 мл раствора также содержит 0,38 мг (114 мг / 300 мл) натрия. Содержание натрия следует учитывать пациентам, которые придерживаются диеты с пониженным потреблением натрия.
ингибиторы моноаминоксидазы
Линезолид является неселективным ингибитором МАО (МАО) обратной силы. В исследованиях взаимодействия лекарственных препаратов и исследованиях безопасности линезолида было получено очень ограниченное количество данных о применении линезолида для лечения пациентов, получающих терапию препаратами, которые создают определенные риски вследствие угнетения МАО. Поэтому применение линезолида при таких обстоятельствах не рекомендуется, если невозможно проводить тщательное наблюдение и мониторинг состояния пациента (см. Разделы «Противопоказания» и «Особые меры безопасности»).
Потенциальные взаимодействия, приводящие к повышению артериального давления
У здоровых добровольцев с нормальным артериальным давлением линезолид увеличивает повышение артериального давления, вызванное псевдоэфедрина и фенилпропаноламиду гидрохлорид. Комбинированное введение линезолида и псевдоэфедрина или фенилпропаноламиду гидрохлорида приводит к росту систолического артериального давления в среднем на 30-40 мм. рт. ст. по сравнению с ростом на 11-15 мм. рт. ст. под влиянием ис
