Оксалиплатин - антинеопластическую лекарственное средство, относится к новому классу соединений на основе платины, которые содержат комплекс атома платины с 1,2-диаминоциклогексаном (ДАЦГ) и оксалатной группой.
Оксалиплатин демонстрирует широкий спектр как цитотоксичности in vitro, так и противоопухолевой активности in vivo на различных моделях опухолевых систем, включая модели колоректального рака человека. Оксалиплатин также демонстрирует in vitro и in vivo активность на различных моделях резистентных к цисплатина опухолей. Наблюдается синергическое цитотоксическое действие в комбинации с 5-фторурацилом как in vitro, так и in vivo.
Исследование механизма действия оксалиплатина хотя и не до конца проясняют последний, но демонстрируют, что производные воды, образующиеся в результате биотрансформации оксалиплатина, взаимодействуют с ДНК с образованием как меж-, так и внутришньоланцюгових поперечных связей, что приводит к нарушению синтеза ДНК и вызывает цитотоксическое и противоопухолевое действие.
Фармакокинетика отдельных активных соединений не изучали. Фармакокинетика ультрафильтрабельнои платины, представленной смесью всех свободных, активных и неактивных разновидностей платины после двухчасовой инфузии оксалиплатина в дозе 130 мг/м2 каждые 3 недели (от 1 до 5 циклов), и оксалиплатина в дозе 85 мг/м2 каждые 2 недели (от 1 до 3 циклов).
В комбинации с 5-фторурацилом (5-ФУ) и Фолиевая кислотой (ФК) оксалиплатин показан для:
Оксалиплатин противопоказан пациентам:
Восстановленный раствор-концентрат в оригинальном флаконе
С микробиологических и химических причин восстановлен раствор-концентрат следует сразу разводить.
Раствор для инфузий после разведения
После разведения восстановленного раствора-концентрата 5% раствором глюкозы химическая и физическая стабильность была продемонстрирована в течение 24 часов при температуре 2-8 ° C.
С микробиологической точки зрения, продукт необходимо использовать немедленно. Если раствор не был использован немедленно, пользователь несет ответственность за продолжительность и условия хранения, которые не должны превышать 24 ч при температуре 2-8 ° C.
Препарат предназначен только для лечения взрослых.
Рекомендуемая доза оксалиплатина для адъювантной терапии составляет 85 мг/м2 внутривенно с введением повторных доз каждые 2 недели в течение 12 циклов (6 месяцев).
Рекомендуемая доза оксалиплатина для лечения метастазирующего колоректального рака составляет 85 мг/м2 внутривенно с введением повторных доз каждые 2 недели.
Дозы подлежат коррекции с учетом переносимости .
Оксалиплатин следует всегда вводить раньше, чем фторпиримидины, например 5-фторурацил.
Оксалиплатин вводить в виде инфузии продолжительностью 2-6 часов в 250-500 мл 5% раствора глюкозы для обеспечения концентрации от 0,2 мг/мл до 0,7 мг/мл; 0,7 мг/мл - самая высокая концентрация в клинической практике для дозы оксалиплатина 85 мг/м2.
Оксалиплатин следует применять главным образом по схеме на основе непрерывной инфузии 5-фторурацила. В случае применения схемы с введением 5-фторурацила каждые 2 недели сочетать болюсное введение и непрерывную инфузию 5-фторурацила.
Особые группы пациентов
Больные с нарушением функции почек.
Исследований оксалиплатина с участием пациентов с тяжелым нарушением функции почек не проводили. Лечение пациентов с умеренным поражением почек можно начинать в обычной рекомендуемой дозе . Необходимость в коррекции дозы для пациентов с легким нарушением функции почек отсутствует.
Пациенты с поражением печени.
В исследовании фазы И, включавшее пациентов с различными уровнями поражения печени, частота и тяжесть гепатобилиарных нарушений, возможно, была связана с прогрессирующим заболеванием и аномальными результатами печеночных проб в начале исследования. В ходе клинических исследований не проводили специальной коррекции доз для больных с нарушением функции печени.
Пациенты пожилого возраста.
Не наблюдалось роста частоты тяжелой токсичности при применении оксалиплатина в качестве монотерапии или в комбинации с 5-фторурацилом у пациентов старше 65 лет. Следовательно, нет необходимости в специальной коррекции доз для пациентов пожилого возраста.
Способ применения
Оксалиплатин вводить в виде инфузии. Введение оксалиплатина не требует предварительной гидратации. Оксалиплатин вводить через центральную венозную линию или периферическую вену разведенным в 250-500 мл 5% раствора глюкозы для обеспечения концентрации не менее 0,2 мг/мл; продолжительность инфузии должна составлять 2-6 часов.
При экстравазации введение препарата следует немедленно прекратить.
Инструкция по применению с Фолиевая кислотой (кальция фолинат или натрия фолинат).
Оксалиплатин в дозе 85 мг/м2, разведенный в 250-500 мл 5% раствора глюкозы (50 мг/мл), вводить путем инфузии одновременно с внутривенной инфузии фолиниевой кислоты, разведенной в 5% растворе глюкозы продолжительность инфузии составляет 2-6 часов и проводится через Y-линию, установленную непосредственно перед инфузией.
Эти два лекарственные средства не разрешается смешивать в одном флаконе для инфузий. Фолиевая кислота не должна содержать трометамол как вспомогательное вещество, и ее необходимо разбавлять только физиологическим 5% раствором глюкозы, и никогда не использовать для разведения щелочные растворы или растворы, содержащие хлор, в том числе хлорид натрия.
Приготовление раствора-концентрата из порошка:
Разведение перед инфузией
Братья необходимое количество раствора-концентрата из флакона (флаконов) и далее разбавлять
250-500 мл 5% раствора глюкозы для обеспечения концентрации оксалиплатина от 0,2 мг/мл до 0,7 мг/мл - диапазона концентраций, для которых была продемонстрирована физико-химическая стабильность оксалиплатина.
Введение путем инфузии
После разведения раствора-концентрата в 5% растворе глюкозы химическая и физическая стабильность была продемонстрирована в течение 24 часов при температуре 2-8 ° C. С микробиологической точки зрения, раствор для инфузий необходимо использовать немедленно. Если раствор не был использован немедленно, пользователь несет ответственность за продолжительность и условия хранения, не должна превышать 24 ч при температуре 2-8 ° C.
Перед введением раствор необходимо осмотреть. Только прозрачный раствор без механических включений пригоден к применению. Только для одноразового использования. Любой неиспользованный препарат необходимо уничтожить .
НИКОГДА не использовать раствор хлорида натрия для приготовления восстановленного концентрата или разбавленного раствора.
Была протестирована совместимость раствора оксалиплатина для инфузий с типичным образцом системы для инфузии, изготовленной из ПВХ.
Инфузия
Введение оксалиплатина не требует предварительной гидратации. Оксалиплатин необходимо вводить через центральную венозную линию или периферическую вену разведенным в 250-500 мл 5% раствора глюкозы для обеспечения концентрации не менее 0,2 мг/мл; продолжительность инфузии должна составлять 2-6 часов. Инфузию оксалиплатина всегда осуществлять перед инфузией 5-фторурацила.
Антидот для оксалиплатина неизвестен. В случае передозировки может наблюдаться усиление выраженности побочных эффектов. Необходимо осуществлять гематологический контроль одновременно с симптоматическим лечением других проявлений интоксикации.
Наиболее распространенными побочными эффектами оксалиплатина в комбинации с 5-фторурацилом/Фолиевой кислотой (5-ФУ/ФК) были нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта (диарея, тошнота, рвота и мукозит), гематологические нарушения (нейтропения, тромбоцитопения) и неврологические побочные эффекты (острая и кумулятивная периферическая сенсорная невропатия). В общем указанные побочные эффекты возникали чаще и были тяжелее при применении комбинации оксалиплатина и 5-ФУ/ФК сравнению с использованием только комбинации 5-ФУ/ФК.
По частоте побочные эффекты распределены в таблице следующим образом:
Инфекции и инвазии:
Очень распространены: инфекция.
Часто: фебрильная нейтропения/нейтропенический сепсис (например нейтропения III, IV степени и подтверждены инфекции); ринит, инфекции верхних дыхательных путей.
Со стороны системы крови и лимфатической системы:
Очень распространены: анемия нейтропения, тромбоцитопения, лейкопения, лимфопения.
Часто: фебрильная нейтропения.
Редкие: иммуноаллергическая тромбоцитопения, гемолитическая анемия.
Со стороны иммунной системы:
Очень распространены: аллергия/аллергические реакции.
Со стороны метаболизма и питания:
Очень распространены: анорексия, изменение уровня глюкозы в крови, гипокалиемия, гипернатриемия.
Часто: дегидратация.
Не очень распространены: метаболический ацидоз.
Психические нарушения:
Часто: депрессия, бессонница.
Не очень распространены: нервозность.
Со стороны нервной системы:
Очень распространены: периферическая сенсорная невропатия, головная боль, сенсорные нарушения, расстройство вкуса.
Часто: головокружение, моторный неврит, менингизм.
Редкие: дизартрия, синдром оборотной задней лейкоенцефало-пати (СОЗЛ).
Со стороны органов зрения:
Часто: конъюнктивит, нарушение зрения.
Редкие: временное снижение остроты зрения, нарушение зрительного поля, неврит зрительного нерва, временная потеря зрения, что проходит после прекращения терапии.
Со стороны других сенсорных органов:
Не очень распространены: ототоксичностью.
Редкие: глухота.
Со стороны сосудистой системы:
Очень распространены: носовое кровотечение.
Часто: кровоточивость, гиперемия, тромбофлебиты глубоких вен, артериальная гипертензия, эмболия легочных артерий, кровотечение из прямой кишки, приливы.
Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения
Очень распространены: одышка, кашель, носовое кровотечение.
Часто: боль в груди, икота, эмболия легочной артерии.
Редкие: интерстициальное заболевание легких, иногда летальные; фиброз легких.
Со стороны желудочно-кишечного тракта:
Очень распространены: диарея, тошнота, рвота, стоматит/мукозит, боль в животе, запор.
Часто: диспепсия, гастроэзофагеальный рефлюкс, желудочно-кишечное кровотечение, ректальное кровотечение.
Не очень распространены: кишечная непроходимость, обструкция кишечника.
Редкие: колит, диарея, вызванная Clostridium difficile.
Неизвестно: панкреатит.
Со стороны пищеварительной системы:
Очень распространены: повышение уровня щелочной фосфатазы, билирубина, ЛДГ, АлАТ, АсАТ. Увеличение массы тела (при адъювантной терапии).
Часто: повышение уровня креатинина, потеря массы тела (при метастазах).
Неизвестно: синусоидальный синдром печеночной обструкции.
Со стороны кожи и подкожных тканей:
Очень распространены: кожные реакции, алопеция.
Часто: эксфолиация кожи (то есть синдром «ладони-стопы»), эритематозные высыпания, повышение потоотделения, заболевания ногтей.
Со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани:
Очень распространены: боль в спине.
Часто: артралгия, боль в костях.
Со стороны почек и мочевыводящей системы:
Часто: дизурия, аномальная частота и болезненные позывы к мочеиспусканию, повышение уровня креатинина, гематурия.
Неизвестно: острая тубуло-интерстициальная нефропатия.
Нарушение общего и реакции в месте введения препарата
Очень распространены: лихорадка, повышенная утомляемость, астения, боль, реакции в месте инъекции.
Часто: уменьшение массы тела (антиметастатическая терапия).
Беременность. В настоящее время не существует доступной информации относительно безопасности применения препарата беременным. В ходе исследований на животных наблюдался токсическое воздействие оксалиплатина на репродуктивную систему. Итак, оксалиплатин не рекомендуется назначать в период беременности, а также женщинам репродуктивного возраста, не использующие противозачаточных средств. Применение оксалиплатина необходимо рассматривать только после информирования пациента о риске для плода и только при наличии согласия пациента. Соответствующие противозачаточные меры необходимо применять в ходе лечения, а также в течение 4 месяцев после прекращения лечения для женщин и 6 месяцев для мужчин. Оксалиплатин может оказать негативное влияние на фертильность.
Кормления грудью. Проникновение препарата в грудное молоко не изучали. Кормление грудью в ходе лечения оксалиплатином противопоказано.
Препарат предназначен для применения только взрослым пациентам.
Воздействие на способность управлять автомобилем не изучалась. Однако поскольку прием оксалиплатина вызывает повышенный риск возникновения головокружения, тошноты, рвоты и других неврологических симптомов, влияющие на ходу и равновесие, лечение может иметь незначительный или умеренное влияние на способность управлять автомобилем и работать с потенциально опасными механизмами.
На способность пациентов управлять транспортными средствами и работать с механизмами могут влиять нарушения зрения, в том числе временная потеря зрения (проходит после прекращения терапии). Таким образом, пациентов необходимо предупреждать о возможном влиянии этих проявлений на способность управлять транспортными средствами и работать с другими механизмами.
У пациентов, получавших единую дозу оксалиплатина 85 мг/м2 непосредственно перед введением 5-фторурацила (5-ФУ), не наблюдалось изменений уровня биодоступности 5-фторурацила (5-ФУ).
In vitro не наблюдается значимого замещения связывания с белками плазмы крови оксалиплатина при применении таких средств: эритромицин, салицилаты, гранисетрон, паклитаксел и натрия вальпроат.
Порошок белого цвета лиофилизированный лиофилизированный для приготовления раствора для инфузий (стеклянные флаконы (тип I). По 1 флакона 50 мг или 100 мг, или 150 мг оксалиплатина, в картонной коробке из картона упаковочного).
Действующее вещество: оксалиплатин; 1 флакон содержит 50 мг или 100 мг, или 150 мг оксалиплатина; 1 мл восстановленного раствора 5 мг оксалиплатина;
Вспомогательные вещества: лактоза.
Препарат не требует особых условий хранения. Хранить в оригинальной упаковке в недоступном для детей месте.
Срок годности - 4 года.
