Метакос

• Фармакокинетика
• Показания к применению
• Способ применения
• Побочные действия
• Противопоказания
• Беременность
• Взаимодействие с другими лекарственными средствами
• Передозировка
• Условия хранения
• Форма выпуска
• Состав
• Дополнительно

---

Метакос - препарат, влияющий на структуру и минерализацию костей. 
Золедроновая кислота относится к новому классу бисфосфонатов, которые специфическим образом действуют на костную ткань. Она является одним из мощнейших среди известных на сегодня ингибиторов остеокластической костной резорбции.
Селективное действие бисфосфонатов на кости базируется на их высоком сродстве с минерализованной костной тканью, однако молекулярный механизм, приводящий к ингибиции остеокластической активности, на сегодня не выяснен. В ходе исследований на животных было установлено, что золедроновая кислота ингибирует костную резорбцию без негативного влияния на формирование, минерализацию и механические свойства  костей.
Кроме ингибиции остеокластической костной резорбции, золедроновая кислота оказывает прямое противоопухолевое действие на культивированные клетки миеломы и рака молочной железы человека благодаря ингибиции пролиферации клеток и индукции апоптоза. Это указывает на то, что золедроновая кислота может иметь антиметастатические свойства.
In vivo – ингибиция остеобластной костной резорбции, которая действует на структуру микрокристаллического матрикса кости, уменьшая рост опухоли, антиангиогенное действие (действие на сосуды, приводящее к уменьшению кровоснабжения опухоли), противоболевое действие.
In vitro – ингибиция остеобластной пролиферации, цитостатическое действие, проапоптостатическое действие на опухолевые клетки, синергический цитостатический эффект с другими противоопухолевыми препаратами, антиадгезивное и антиинвазивное действие.

Фармакокинетика

Данные по фармакокинетике при метастазах в кости получены после одноразовой и повторных 5- и 15-минутных инфузий 2, 4, 8 и 16 мг золедроновой кислоты 64 пациентам. Фармакокинетические параметры не зависят от дозы препарата.
После начала инфузии золедроновой кислоты плазменные концентрации препарата быстро увеличиваются, достигая пика в конце инфузии, далее происходит быстрое уменьшение концентрации на 10 % от пикового значения после 4 часов и <1 % от пикового значения  после 24 часов с последовательно пролонгированным периодом низких концентраций, которые не превышают 0,1 % от пика до другой инфузии на 28-й день. Золедроновая кислота, введеная внутривенно, выводится почками в 3 этапа: быстрое двухфазное выведение препарата из системной циркуляции с периодом полужизни t½α=0,24 часа и t½β=1,87 часа и длительная фаза с конечным периодом полувыведения t½γ=146 часов.

Не отмечено кумуляции препарата в плазме при повторных введениях каждые 28 дней. Золедроновая кислота не поддается метаболизму и выводится почками в неизмененном виде. В течение первых 24 часов в моче определяется 39±16 % введенной дозы. Остальное количество препарата в основном связывается с костной тканью. Потом медленно происходит обратное высвобождение золедроновой кислоты из костной ткани в системный кровоток и ее выведение почками. Общий клиренс препарата в организме составляет 5,04±2,5 л/час и не зависит от дозы препарата, пола, возраста, расовой принадлежности и массы тела пациента. Увеличение времени инфузии с 5 до 15 мин приводит к уменьшению концентрации золедроновой кислоты на 30 % в конце инфузии, но не влияет на кривую зависимости концентрации от времени в плазме крови (AUC).
Вариабельность фармакокинетических параметров золедроновой кислоты у разных пациентов была высокой, как и  других бисфосфонатов.
Данные по фармакокинетике золедроновой кислоты у пациентов с гиперкальциемией и печеночной недостаточностью отсутствуют. По данным, полученным in vitro, золедроновая| кислота не ингибирует фермент Р450 человека и не поддается биотрансформации; по данным экспериментальных исследований, проведенных на животных, с калом выводится менее 3 % введенной дозы, что позволяет допустить, что состояние функции печени суттєво не влияет на фармакокинетику золедроновой кислоты.
Почечный клиренс золедроновой кислоты коррелирует с клиренсом креатинина, почечный клиренс составляет 5±33 % клиренса креатинина, который достигал в среднем 84±29 мл/мин (диапазон 22-143 мл/мин) у 64 онкологических пациентов, включенных в исследование. Анализ группы пациентов показал, что у пациентов с клиренсом креатинина 20 мл/мин (острая почечная недостаточность) и 50 мл/мин (средняя степень почечной недостаточности) относительный клиренс золедроновой кислоты – 37 % и 72 % соответственно. Однако данные по фармакокинетике у больных с острой почечной недостаточностью (<30 мл/мин) ограничены.
Выявлено низкое сродство золедроновой кислоты с клеточными компонентами крови. Связывание с белками плазмы крови низкое (около 56 %) и не зависит от концентрации золедроновой кислоты.

Показания к применению

Показаниями к применению препарата Метакос являются: 
– Профилактика симптомов, связанных с поражением костной ткани (патологические переломы, компрессия позвоночного столба, осложнения после хирургических вмешательств и лучевой  терапии или гиперкальциемия, обусловленная злокачественной опухолью), у пациентов со злокачественными новообразованиями на поздних стадиях.
– Лечение гиперкальциемии, обусловленной злокачественной опухолью.

Способ применения

Метакос вводят только врачи, имеющие опыт внутривенного введения бисфосфонатов.
Перед введением 4 мг/5 мл концентрата Метакоса разводят в 100 мл 0,9 % раствора натрия хлорида или 5 % раствора глюкозы.

Готовый раствор Метакоса для инфузий вводят в виде одноразовой внутривенной инфузии в течение не менее 15 минут.
Концентрат Метакоса не следует смешивать с растворами для инфузий, содержащими кальций или другие двухвалентные катионы, такими как лактатный раствор Рингера, и необходимо вводить в виде одноразовой внутривенной инфузии с использованием отдельной инфузионной системы.
Профилактика симптомов, связанных с поражением костной ткани, у пациентов соі злокачественными новообразованиями на поздних стадиях
Взрослые, в т. ч. пациенты пожилого возраста
Рекомендованная доза Метакоса составляет 4 мг в виде инфузии каждые 3-4 недели.
Пациентам также необходимо ежедневное назначение препаратов кальция перорально в дозе   500 мг и 400 МЕ витамина D/сутки.
Лечение гиперкальциемии, обусловленной злокачественной опухолью
Взрослые, в т. ч. пациенты пожилого возраста
Рекомендованная доза Метакоса составляет 4 мг в виде одноразовой инфузии. Перед введением и во время введения Метакоса необходимо обеспечить достаточную гидратацию пациента.
Нарушения функции почек
Гиперкальциемия, обусловленная злокачественной опухолью
Лечение гиперкальциемии, обусловленной злокачественной опухолью, у пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек возможнолише после тщательной оценки риска применения препарата и ожидаемой пользы. Клинический опыт применения препарата пациентам с уровнем креатинина в сыворотке крови >400 мкмоль/л или >4,5 мг/дл отсутствует. Пациентам с гиперкальциемией, обусловленной злокачественной опухолью с уровнем креатинина в сыворотке крови <400 мкмоль/л или <4,5 мг/дл коррекция дозы не нужна.
Профилактика симптомов, связанных с поражением костной ткани, у пациентов со злокачественными новообразованиями на поздних стадиях.
В начале лечения препаратом пациентов с множественной миеломой или метастатическим поражением костей вследствие солидной опухоли следует определить уровень креатинина в сыворотке крови и клиренс креатинина. Клиренс креатинина рассчитывается по формуле Кокрофта-Голтаіз уровня креатинина в сыворотке крови. Метакос не рекомендуется пациентам с тяжелыми нарушениями функции почек до начала терапии (клиренс креатинина <30 мл/мин). Клинические исследования применения золедроновой кислоты пациентам сз уровнем креатинина в сыворотке крови ≥265 мкмоль/л или   ≥3,0 мг/дл не проводились.
После возвращения креатинина к начальному уровню в пределах 10 % начальной величины терапию Метакосом следует возобновлять в той же дозе, что и до прерывания лечения.
Инструкции по приготовлению доз Метакоса
Дозы концентрата для раствора для инфузий в милилитрах, которые отвечают дозам Метакоса в милиграммах:
– 4,4 мл соответствует 3,5 мг;
– 4,1 мл соответствует 3,3 мг;
– 3,8 мл соответствует 3 мг.
Необходимое количество жидкого концентрата следует развести в 100 мл стерильного 0,9 % раствора натрия хлорида или 5 % глюкозы для внутривенных инфузий.

Побочные действия

В течение трех дней после применения золедроновой кислоты обычно сообщалось об острофазовых реакциях, симптомы которых включали боль в костях, лихорадку, слабость, артралгии, миалгии и озноб.

Эти симптомы обычно исчезают в течение нескольких дней.
Информация о нижеуказанных побочных реакциях была собрана в ходе клинических исследований в основном после длительного лечения золедроновой кислотой.
Побочные реакции классифицированы по частоте их возникновения: очень часто (≥1/10), часто (≥ 1/100, < 1/10), иногда (≥ 1/1000, < 1/100), редко (≥ 1/10 000, < 1/1000), очень редко (< 1/10 000), включая отдельные сообщения.
Со стороны системы крови и лимфатической системы: часто – анемия; иногда – тромбоцитопения, лейкопения; редко – панцитопения.
Со стороны нервной системы: часто – головная боль; иногда – парестезии, головокружение, вкусовые расстройства, гипостезия, гиперестезия, тремор, сонливость.
Со стороны психики: часто – расстройства сна; иногда – беспокойство; редко – спутанность сознания.
Со стороны органов зрения: часто – конъюнктивиты; иногда – помутнение зрения, склерит и воспаление глазницы; очень редко – увеит, эписклерит.
Со стороны желудочно-кишечного тракта: часто – тошнота, рвота, анорексия; иногда – диарея, запор, абдоминальная боль, диспепсия, стоматиты, сухость во рту.
Со стороны дыхательной системы: иногда – диспноэ, кашель, бронхоконстрикция.
Со стороны кожи и подкожных тканей: часто – гипергидроз; иногда – зуд, высыпания (включая эритематозные и макулярные высыпания), повышенная потливость.
Со стороны скелетно-мышечной системы, соединительной ткани: часто – боль в костях, миалгия, артралгия, генерализованная боль, скованность суставов; иногда – мышечные судороги, остеонекроз челюсти*.
Со стороны сердечно-сосудистой системы: иногда – артериальная гипертензия, артериальная гипотензия, фибрилляция предсердий; артериальная гипотензия, вызывающая синкопе и циркуляторный коллапс; редко – брадикардия.
Со стороны почек и мочеполовой системы: часто – почечные нарушения; иногда – острая почечная недостаточность, гематурия, протеинурия.
Со стороны иммунной системы: иногда – реакции гиперчувствительности; редко – ангионевротический отек.
Общие нарушения и реакции в месте введения препарата: часто – лихорадка, гриппоподобное состояние (включая утомляемость, озноб, недомогание и приливы); иногда – реакции в месте инъекции (включая боль, раздражение, припухлость, затвердение), астения, периферический отек, боль в груди, увеличение массы тела, анафилактические реакции/шок, крапивница.
Отклонения лабораторных показателей: очень часто – гипофосфатемия; часто – повышение уровня креатинина и мочевины в крови, гипокальциемия; иногда – гипомагниемия, гипокалиемия; редко – гиперкалиемия, гипернатриемия.
* На основании клинических исследований с экспертизой случаев некроза челюсти.
Нарушения функции почек
При применении Метакоса сообщалось об ухудшении функции почек. На основании анализа данных о безопасности, полученных в ходе регистрационных исследований золедроновой кислоты относительно предупреждения нежелательных явлений, связанных с поражением костной ткани, у пациентов с распространенными злокачественными заболеваниями частота нарушений функции почек, которые считались связанными с золедроновой кислотой, была такой: множественная миелома –  3,2 %, рак простаты – 3,1 %, рак молочной железы – 4,3 %, рак легких и другие солидные опухоли – 3,2 %. Факторы, которые могут повышать риск нарушения функции почек, включают дегидратацию, предшествующее нарушение функции почек, многоразовые курсы лечения золедроновой кислотой или другими бисфосфонатами, а также одновременное применение других нефротоксических средств или сокращение рекомендованного времени инфузии. Сообщалось о случаях ухудшения функции почек, прогрессирования почечной недостаточности и возникновения необходимости проведения гемодиализа при первом или одноразовом применении золедроновой кислоты в дозе 4 мг.
Остеонекроз челюсти
О случаях остеонекроза (в основном челюсти) преимущественно сообщалось у пациентов с онкологическими заболеваниями, которые получали золедроновую кислоту. Многие из этих пациентов имели признаки местной инфекции, включая остеомиелит. Большинство случаев были связаны со стоматологическими процедурами, такими как удаление зуба. Остеонекроз челюсти имеет много установленных факторов риска, в частности диагностированный рак, сопутствующая терапия (например химиотерапия, лучевая терапия, кортикостероиды) и сопутствующие заболевания (например анемия, коагулопатии, инфекции, имеющиеся заболевания ротовой полости). Хотя причинно-следственная связь не доказана, этим пациентам рекомендуется избегать инвазивных стоматологических процедур.
Фибрилляция предсердий
В ходе рандомизированного двойного слепого контролируемого клинического исследования, в котором оценивались эффективность и безопасность золедроновой кислоты для пациенток с постменопаузальным остеопорозом, общая частота развития фибрилляции предсердий составляла 2,5 % в группе пациенток, которые получали золедроновую кислоту в дозе 5 мг и   1,9 % в группе плацебо. Причина возникновения повышенной частоты развития фибрилляции предсердий неизвестна.
Острофазовые реакции
Эти нежелательные реакции включают лихорадку, миалгию, головную боль, боль в конечностях, тошноту, рвоту, диарею и артралгию, которые могут начинаться в первые  3 дня после инфузии Метакоса.
Атипичные переломы бедренной кости
В течение периода пострегистрационного маркетингового применения сообщалось о таких реакциях: острые подвертельные и диафизальные переломы бедренной кости (нежелательная реакция на бисфосфонаты).

Противопоказания

Противопоказано применять препарат Метакос при гиперчувствительности к действующему веществу (золедроновой кислоте), другим бисфосфонатам или каким-либо вспомогательным веществам, входящим в состав лекарственного средства.

Беременность

Препарат Метакос противопоказан в период беременности или кормления грудью.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами

В ходе клинических исследований одновременно с золедроновой кислотой часто назначали другие лекарственные средства – противоопухолевые препараты, антибиотики, анальгетики.

Каких-либо клинически значимых взаимодействий не отмечалось.
По данным, полученым в ходе исследований in vitro, золедроновая кислота не имеет существенного связывания с белками плазмы крови и не ингибирует ферменты системы цитохрома Р450. Однако специальные клинические исследования относительно изучения лекарственного взаимодействия не проводились.
Рекомендуется придерживаться осторожности при одновременном применении бисфосфонатов и аминогликозидов, поскольку они могут вызывать аддитивное влияние, вследствие чего уровень кальция в сыворотке крови может оставаться сниженным дольше, чем нужно. Рекомендуется придерживаться осторожности при одновременном применении бисфосфонатов и петлевых диуретиков, поскольку они могут вызывать аддитивное влияние, вследствие чего может возникнуть гипокальциемия. Следует быть осторожными при назначении Метакоса и других потенциально нефротоксичных препаратов. Следует также иметь в виду возможность развития гипомагниемии на протяжении лечения.
У пациентов с множественной миеломой при внутривенном введении бисфосфонатов в комбинации с талидомидом клинически значимых взаимодействий не отмечено.
Об остеонекрозе челюсти сообщалось у пациентов, получающих одновременное лечение  золедроновой кислотой и антиангиогенными (уменьшают кровоснабжение опухоли) лекарственными средствами.

Передозировка

Клинический опыт терапии острой передозировки Метакосом ограничен. Пациентам, которым применяли дозу препарата, превышающую рекомендованную, следует находиться под постоянным медицинским наблюдением, поскольку возможно нарушение функции почек (в т. ч. почечная недостаточность), изменение электролитного состава сыворотки (в т. ч. концентраций кальция, фосфатов и магния). При возникновении гипокальциемии показано проведение инфузии кальция глюконата по клиническим показателям. Лечение симптоматическое.

Условия хранения

Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 ºС.
Хранить в недоступном для детей месте.
После разведения в стерильном 0,9 % растворе натрия хлорида или 5 % растворе глюкозы препарат стабилен в течение 24 часов при температуре хранения 2-8 ºС.
После асептического разведения необходимо использовать готовый для применения препарат немедленно.

Форма выпуска

Метакос - концентрат для раствора для инфузий.
По 5 мл во флаконе. 

Состав

5 мл концентрата Метакос содержат кислоты золедроновой безводной 4 мг, в пересчете на кислоту золедроновую моногидрат – 4,264 мг.
Вспомогательные вещества: маннит (E 421), натрия цитрат дигидрат, кислота хлористоводородная концентрированная, натрия гидроксид, вода для инъекций.

Дополнительно

Перед введением Метакоса следует убедиться в достаточном гидратации всех пациентов, включая пациентов с легким и умеренным нарушением функции почек.

Следует избегать гипергидратации у пациентов с риском развития сердечной недостаточности.

Стандартные метаболические показатели, связанные с гиперкальциемией, такие как уровни кальция, фосфатов и магния, нужно тщательно проверить после начала терапии Метакосом ® .

Если возникает гипокальциемия, гипофосфатемия или гипомагниемия, может быть необходима кратковременная корригирующая терапия.

Нелеченых пациентов с гиперкальциемией обычно некоторые нарушения функции почек, поэтому необходим тщательный мониторинг показателей функции почек.

Пациенты, получающие терапию Метакосом, не должны одновременно принимать другие препараты, содержащие Зометы.

Пациенты, получающие терапию Метакосом, также не должны одновременно применять любые другие бисфосфонаты.

Нарушение функции почек

При решении вопроса о применении Метакосу ® больным с гиперкальциемией, обусловленной злокачественной опухолью, на фоне нарушения функции почек следует оценить состояние больного и сделать вывод о том, преобладает потенциальная польза от лечения над возможным риском.

При принятии решения о лечении пациентов с метастазами в кости с целью предотвращения симптомов, связанных с заболеваниями позвоночника, следует учитывать, что эффект от применения препарата проявляется через 2-3 месяца.

Были сообщения о почечных дисфункций, связанных с применением бисфосфонатов. Факторы, которые увеличивают возможность нарушения функции почек, включают дегидратацию, ранее существующее нарушение функции почек, многократные циклы применения Метакоса или других бисфосфонатов, а также применение нефротоксических средств или проведение инфузии в более короткий срок, чем было рекомендовано. Хотя при введении Метакоса в дозе 4 мг в течение не менее 15 минут риск уменьшается, ухудшение функции почек возможно.

Повышение уровня креатинина в сыворотке крови наблюдается также у некоторых пациентов, постоянно принимающих препарат в рекомендуемых дозах для предотвращения возникновения симптомов, связанных с заболеваниями позвоночника, хотя это происходит довольно редко.

Перед приемом каждой дозы Метакоса у пациентов необходимо оценивать уровень креатинина в сыворотке крови. После начала лечения пациентам с метастазами в кости и женщинам с ранней стадией рака молочной железы в постменопаузальном периоде при лечении ингибиторами ароматазы (AIs) для предотвращения потери массы костной ткани и переломов костей при незначительных или умеренных нарушениях функции почек рекомендуются низкие дозы Метакосу ® (см . таблицу в разделе «Способ применения и дозы»). Пациентам, у которых наблюдается ухудшение почечной функции во время лечения, прием препарата можно восстанавливать только тогда, когда уровень креатинина вернется к исходному значению в пределах 10% исходной величины.

За возможного влияния бисфосфонатов, в том числе Метакосу ® , на функцию почек в связи с отсутствием развернутых данных по клинической безопасности по пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (креатинин сыворотки> 400 мкмоль / л или> 4,5 мг / дл для пациентов с гиперкальциемией, что индуцированная опухолью, и креатинин сыворотки> 265 мкмоль / л или> 3 мг / дл для пациентов с метастазами в кости и женщин с ранней стадией рака молочной железы в постменопаузальном периоде при лечении ингибиторами ароматазы (AIs) для предотвращения потери массы костной ткани и переломов костей соответственно) применения Метакосу ® пациентам с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина <30 мл / мин) не рекомендуется.

Нарушение функции печени

Отсутствуют определенные рекомендации для пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью, поскольку доступны лишь ограниченные клинические данные.

Остеонекроз челюсти

О остеонекроз челюсти сообщалось преимущественно у пациентов с онкологическими заболеваниями, получающих лечение, включающее бисфосфонаты, в том числе и Метакос ® .

Многие из этих пациентов получали также химиотерапию и кортикостероиды. Большинство зафиксированных случаев были связаны со стоматологическими процедурами, такими как удаление зуба. Многие из пациентов имел признаки местной инфекции, в т. Ч. Остеомиелит.

Пациентам сопутствующие факторы риска (такие как рак, химиотерапия, терапия кортикостероидами, недостаточная гигиена полости рта), до начала лечения бисфосфонатами необходимо проводить осмотр полости рта с соответствующей стоматологической профилактикой.

Во время терапии этим пациентам по возможности следует избегать инвазивных стоматологических процедур. Стоматологическая операция может ухудшить состояние пациентов, у которых во время терапии бисфосфонатами развился остеонекроз челюсти. Отсутствуют данные относительно пациентов, нуждающихся в стоматологических процедурах, чтобы определить, снижает риск развития остеонекроза челюсти прекращения лечения бисфосфонатами. Врач, давая клиническую оценку, должен руководствоваться планом ведения каждого пациента, основанное на индивидуальной оценке пользы / риска.

Костно-мышечная боль

При постмаркетинговых исследований сообщалось о сильном, иногда инвалидизирующий боли в костях, суставах и / или мышцах у пациентов, применяющих бисфосфонаты. Однако такие сообщения были единичными. Эта категория препаратов включает и Метакос (Зометы). Время до начала появления симптомов варьировал от одного дня до нескольких месяцев от начала лечения. У большинства пациентов после прекращения лечения уменьшалась выраженность симптомов. В данной категории пациентов отмечали рецидив симптомов, если лечение возобновляли тем же лекарственным средством или другим бисфосфонатов.

Атипичный перелом бедренной кости

Атипичные пидвертлюгови и диафизарные переломы бедренной кости были зарегистрированы во время терапии бисфосфонатами, в первую очередь, у пациентов, получающих длительное лечение остеопороза.Эти поперечные или короткие косые переломы возможны в любом месте вдоль бедра от чуть ниже малого вертела до чуть выше надмыщелков. Эти переломы возникают после минимальной травмы или без нее, и некоторые пациенты испытывают боль в бедре или паху, часто ассоциируется с рентгенологическими признаками стресс-перелома, за несколько недель или месяцев до возникновения полного перелома бедра. Переломы часто двусторонние, поэтому вторую бедренную кость необходимо обследовать у пациентов, получающих бисфосфонатну терапию и перенесших перелом бедренной кости. Также сообщалось о длительное заживление таких переломов. На основании индивидуальной оценки риска и пользы следует решить вопрос о прекращении бисфосфонатнои терапии пациентов с подозрением на атипичные переломы бедра.

Во время лечения бисфосфонатами пациентам необходимо сообщать врачу о любой боли в тазу, бедре или паху, а каждого пациента с такими симптомами следует обследовать на наличие неполного перелома бедренной кости.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Исследования относительно влияния препарата на способность управлять автотранспортом и работать с механизмами не проводились. Но учитывая побочные реакции на препарат следует воздержаться во время приема препарата от управления автотранспортом или работы с механизмами.