НИНЛАРО

• Фармакологические свойства
• Показания к применению
• Способ применения
• Противопоказания
• Применение при беременности и кормлении грудью
• Взаимодействие с другими лекарственными средствами
• Побочное действие
• Передозировка
• Условия хранения
• Форма выпуска
• Состав
• Дополнительно

---

Нинларо - средство относится к противоопухолевым препаратам.

Фармакологические свойства

Иксазомиба цитрат, неактивная форма лекарственного средства, является веществом, которое быстро гидролизуется в физиологических условиях в свою биологически активную форму, иксазомиб.

Иксазомиб является пероральным, высокоселективным и обратимым ингибитором протеасом. Иксазомиб преимущественно связывается и ингибирует химотрипсинподобную активность бета-5 субъединицы протеасомы 20S.

Иксазомиб вызывал апоптоз культивируемых in vitro клеточных линий множественной миеломы. Иксазомиб демонстрировал in vitro цитотоксичность в отношении клеток миеломы, взятых у пациентов с рецидивом после нескольких предшествующих терапий, включавших бортезомиб, леналидомид и дексаметазон. Комбинация иксазомиба и леналидомида показала синергетическое цитотоксическое действие на клеточные линии множественной миеломы. В условиях in vivo иксазомиб проявлял противоопухолевое действие на мышиной модели опухолевого ксенотрансплантата множественной миеломы. В условиях in vitro иксазомиб воздействовал на типы клеток, обнаруженных в микросреде костного мозга, в т.ч. эндотелиальные клетки сосудов, остеокласты и остеобласты.

Кардиоэлектрофизиология

Иксазомиб не удлинял интервал QT в рамках клинически значимого воздействия на основе результатов фармакокинетического и фармакодинамического анализа данных о 245 пациентах. При дозе 4 мг среднее изменение, по сравнению с исходным состоянием интервала QT с корректировкой Фридериция, составило 0,07 мсек (90% ДИ; -0,22, 0,36) согласно анализу, основанному на модели. Не наблюдалось видимой зависимости между концентрацией иксазомиба и интервалом RR, что предполагает отсутствие клинически значимого действия иксазомиба на ритм сердца.

Клиническая эффективность и безопасность

Эффективность и безопасность Нинларо совместно с леналидомидом и дексаметазоном была проанализирована в ходе международного, рандомизированного, двойного слепого, плацебо контролируемого, мультицентрового исследования по доказательству более высокой эффективности 3 фазы (С16010) у пациентов с рецидивирующей и/или рефрактерной множественной миеломой, которые уже получили не менее одного курса химиотерапии. Всего 722 пациента (популяция больных, включённых в испытание, ITT-популяция) были распределены по группам случайным образом в соотношении 1:1 для проведения курса лечения в виде комбинации Нинларо, леналидомида и дексаметазона (N = 360; схема лечения с Нинларо) или плацебо в комбинации с леналидомидом и дексаметазоном (N = 362; схема лечения с плацебо) до прогрессирования заболевания или развития неприемлемой токсичности.

У пациентов, включенных в исследование, наблюдалась рефрактерная множественная миелома, в т.ч. первичная рефрактерная; миелома, которая рецидивировала после предшествующей терапии; или рецидивировала и была рефрактерной к любой предшествовавшей терапии. В исследовании могли принять участие пациенты, у которых изменились схемы лечения до прогрессирования заболевания, а также те, у кого наблюдались контролируемые сердечнососудистые заболевания. Из исследования 3 фазы исключались пациенты, которые были невосприимчивыми к леналидомиду или ингибиторам протеасом, и пациенты, которые получили более трех предшествующих курсов терапии. Согласно целям данного испытания рефрактерное заболевание было определено как прогрессирование заболевания при лечении или прогрессирование заболевания в течение 60 дней после приема последней дозы леналидомида или ингибитора протеасом. Так как данные по этим пациентам ограничены, рекомендуется внимательная оценка соотношения пользы и риска перед началом применения схемы лечения с Нинларо.

Всем пациентам обеих групп лечения была рекомендована тромбопрофилактика согласно инструкции по медицинскому применению леналидомида. Комплексная терапия такими лекарственными средствами как противорвотные, противовирусные и антигистаминные средства назначалась пациентам на усмотрение врача в качестве профилактики и/или лечения симптомов.

Пациенты принимали Нинларо 4 мг или плацебо в 1, 8 и 15 дни совместно с леналидомидом (25 мг) в дни с 1 по 21 и с дексаметазоном (40 мг) в 1, 8, 15 и 22 дни 28-дневного цикла. Пациенты с почечной недостаточностью получили начальную дозу леналидомида согласно его инструкции по медицинскому применению. Курс лечения продолжался до прогрессирования заболевания или развития неприемлемой токсичности.

В двух исследовательских схемах лечения исходные демографические данные и характеристики заболевания были сбалансированы и сравнимы. Средний возраст составил 66 лет, возрастной диапазон 38-91 год; 58% пациентов были старше 65 лет. Пятьдесят семь процентов пациентов были мужского пола. Восемьдесят пять процентов популяции были представителями белой расы, 9% - азиатской расы и 2% - чернокожими. Общее состояние онкологического больного по шкале ECOG у девяноста трех процентов пациентов составляло 0-1, и согласно Международной системе стадирования (ISS) 12% пациентов в начале исследования имели заболевание 3 степени (N = 90). У двадцати пяти процентов пациентов клиренс креатинина составлял < 60 мл/мин. У двадцати трех процентов пациентов наблюдалась болезнь легких цепей, и у 12% пациентов наблюдалась измеряемая болезнь только при определении свободных легких цепей.

У девятнадцати процентов наблюдались цитогенетические аномалии высокого риска (del[17], t[4;14], t[14;16]) (N = 137), 10% имели del(17) (N = 69) и 34% имели амплификацию lq (lq21) (N = 247). Пациенты получили от одного до трех предшествующих курсов терапии (в среднем 1), в т.ч. предшествующий курс лечения бортезомибом (69%), карфилзомибом (< 1%), талидомидом (45%), леналидомидом (12%), мелфаланом (81%). Пятидесяти семи процентам пациентов ранее была проведена трансплантация стволовых клеток. Семьдесят семь процентов пациентов имели рецидив после предшествующего лечения и 11% были рефрактерны к предшествующему лечению. У 6% пациентов наблюдалась первичная резистентность, определяемая как стабилизация заболевания (как лучшая ответная реакция) или прогрессирование заболевания при всех предшествующих курсах терапии.

Первичной конечной точкой была выживаемость без прогрессирования заболевания (ВБПЗ) согласно единым критериям ответа Международной группы по изучению множественной миеломы (IMWG) 2011 года согласно оценке независимого наблюдательного комитета (IRC) на основе результатов центральной лаборатории. Эффективность лечения оценивалась каждые 4 недели до прогрессирования заболевания. При первичном анализе (медиана наблюдения 14,7 месяцев и медиана циклов 13), ВБПЗ статистически значимо отличалась между группами лечения. Обобщенные результаты ВБПЗ приведены в Таблице 4 и на Рис. 1. Улучшения в ВБПЗ при схеме лечения с Нинларо были подтверждены улучшениями в суммарной эффективности терапии.

Дети

Европейское агентство по лекарственным средствам освободило от обязательства предоставлять результаты испытаний Нинларо во всех подгруппах детской популяции с множественной миеломой.

Фармакокинетика

Всасывание. После перорального применения максимальные концентрации иксазомиба в плазме крови достигались приблизительно через час после дозирования. Среднее значение абсолютной биодоступности после перорального приема составляло 58%. AUC иксазомиба увеличивается дозозависимым образом в диапазоне доз от 0,2 до 10,6 мг.

Применение с пищей с высоким содержанием жиров снижало AUC иксазомиба на 28% по сравнению с применением утром натощак.

Распределение. Иксазомиб на 99% связывается с белками плазмы крови и распределяется в эритроцитах в соотношении AUC кровь-плазма, равном 10. Объем распределения в равновесном состоянии составляет 543 л.

Метаболизм. После перорального приема дозы с радиоизотопной меткой иксазомиб представлял 70% всего связанного с лекарственным средством радиоактивного материала в плазме.

Основным механизмом выведения иксазомиба считают метаболизм под действием множественных ферментов CYP и не-CYP белков. При клинически значимых уровнях концентрации иксазомиба исследования in vitro с использованием изоферментов цитохрома Р450, полученных на основе человеческой комплементарной ДНК, показали, что не существует специфического изофермента CYP, преимущественно участвующего в метаболизме иксазомиба. При концентрациях, более высоких, чем клинические, иксазомиб подвергался метаболизму под действием многих изоформ CYP со следующими оценочными долями участия: 3А4 (42%), 1А2 (26%), 2В6 (16%), 2С8 (6%), 2D6 (5%), 2С19 (5%) и 2С9 (< 1%).

Выведение. Иксазомиб демонстрирует мультиэкспоненциальный фармакокинетический профиль. По результатам популяционного фармакокинетического анализа системный клиренс составлял приблизительно 1,86 л/ч с индивидуальной вариабельностью, составлявшей 44%. Конечный период полувыведения (t1/2) иксазомиба составил 9,5 дней. Приблизительно 2-кратное аккумулирование по AUC наблюдалось при еженедельном пероральном дозировании на 15 день.

Экскреция. После перорального приема однократной дозы 14С-иксазомиба у 5 пациентов с распространённой злокачественной опухолью 62% поступившей радиоактивности было выведено с мочой и 22% с калом. Неизмененный иксазомиб, выведенный с мочой составлял < 3,5% от введенной дозы.

Показания к применению

Нинларо в комбинации с леналидомидом и дексаметазоном применяется для лечения взрослых пациентов с множественной миеломой, получивших, по крайней мере, один курс предшествующей терапии.

Способ применения

Лечение должно назначаться и проходить под контролем врача, имеющего опыт лечения множественной миеломы.

Дозировка. Рекомендуемая начальная доза Нинларо составляет 4 мг, принимаемая внутрь один раз в неделю в 1, 8 и 15 дни 28-дневного цикла лечения.

Рекомендуемая начальная доза леналидомида составляет 25 мг внутрь, принимаемая ежедневно с 1 по 21 день 28-дневного цикла лечения.

Рекомендуемая начальная доза дексаметазона составляет 40 мг, принимаемая в 1, 8, 15 и 22 дни 28-дневного цикла лечения.

Перед началом нового цикла лечения:

• абсолютное число нейтрофилов должно составлять ≥ 1 000/мм3;
• число тромбоцитов должно составлять ≥ 75 000/мм3;
• негематологическая токсичность (по оценке врача) должна восстановиться до исходного состояния пациента или до 1 степени тяжести или ниже.

Лечение следует продолжать до начала прогрессирования заболевания или развития неприемлемой токсичности.

Лечение Нинларо в комбинации с леналидомидом и дексаметазоном продолжительностью более 24 циклов должно быть основано на индивидуальной оценке риска и пользы, так как данные о переносимости и токсичности при применении лекарственного средства продолжительностью более 24 циклов ограничены.

Указания при пропуске дозы

Если прием дозы Нинларо задержан или пропущен, дозу следует принимать только в том случае, если следующая запланированная доза будет принята более чем через 72 часа. Пропущенную дозу не следует принимать в течение 72 часов перед следующей запланированной дозой. Не следует принимать двойную дозу для восполнения пропущенной дозы.

Если после приема лекарственного средства возникла рвота, пациенту не следует повторять дозу. Пациент должен продолжить прием лекарственного средства во время следующего запланированного приема.

Рекомендуется альтернативный подход к изменению дозы для Нинларо и леналидомида в случае перекрывающихся профилей токсичности при тромбоцитопении, нейтропении и сыпи. В случае перекрывающихся профилей токсичности первым этапом по изменению дозы является отмена/снижение дозы леналидомида. Следует обратиться к инструкции по медицинскому применению леналидомида, если требуется снижение его дозы.

Количество тромбоцитов менее чем30 000/мм3 - не применять Нинларо и леналидомид, пока количество тромбоцитов не станет, по крайней мере, 30 000/мм3.После нормализации продолжить применение леналидомида в следующей более низкой дозе согласно его инструкции по применению и Нинларо в последней дозе.Если количество тромбоцитов снова падает ниже, чем 30 000/мм3, не применять Нинларо и леналидомид, пока количество тромбоцитов не станет, по крайней мере, 30 000/мм3.После нормализации продолжить применение Нинларо в следующей более низкой дозе и леналидомида в последней дозе.

Нейтропения (абсолютное количество нейтрофилов)

Абсолютное количество нейтрофилов менее чем 500/мм3Не применять Нинларо и леналидомид, пока абсолютное количество нейтрофилов не станет, по крайней мере, 500/мм3. Рассмотреть целесообразность применения ГКСФ (гранулоцитарного колониестимулирующего фактора) согласно клиническим рекомендациям.После нормализации продолжить применение леналидомида в следующей более низкой дозе согласно его инструкции по применению и Нинларо в последней дозе.Если абсолютное количество нейтрофилов снова падает ниже, чем 500/мм3, не применять Нинларо и леналидомид, пока абсолютное количество нейтрофилов не станет, по крайней мере, 500/мм3. После нормализации продолжить применение Нинларо в следующей более низкой дозе и леналидомида в его

Периферическая нейропатия. Периферическая нейропатия1 степени с болевым синдромом или периферическая нейропатия2 степениНе применять Нинларо, пока периферическая нейропатия не уменьшится до 1 степени тяжести или ниже без болевого синдрома или до исходного состояния пациента.После нормализации продолжить применение Нинларо в последней дозе.

Периферическая нейропатия 2 степени с болевым синдромом или периферическая нейропатия 3 степени - не применять Нинларо. Реакции токсичности должны получить обратное развитие до исходного состояния пациента или до 1 степени тяжести или ниже (по оценке врача) перед возобновлением приема Нинларо. После нормализации продолжить применение Нинларо в следующей более низкой дозе.

Периферическая нейропатия 4 степени - отменить схему лечения.

Нинларо предназначено для перорального применения.

Нинларо необходимо принимать приблизительно в одно и то же время в 1, 8 и 15 дни лечебного цикла за 1 час до или через 2 часа после еды. Капсулу необходимо проглатывать целиком, запивая водой. Капсулу нельзя ломать, жевать или открывать.

Противопоказания

Гиперчувствительность к активному веществу или к любому из вспомогательных веществ.

Так как Нинларо применяется совместно с леналидомидом и дексаметазоном, для получения дополнительной информации о противопоказаниях необходимо обратиться к их инструкциям по медицинскому применению.

Применение при беременности и кормлении грудью

Женщинам детородного возраста следует избегать наступления беременности в период применения Нинларо. Если лекарственное средство Нинларо применяется в период беременности или беременность наступает во время его применения, пациентку следует проинформировать о потенциальной опасности для плода.

Женщинам детородного возраста следует использовать методы эффективной контрацепции в период лечения Нинларо и в течение 90 дней после приема последней дозы. Женщины, принимающие гормональные контрацептивы, должны дополнительно применять барьерный метод контрацепции.

Лекарственное средство Нинларо не рекомендовано во время беременности, так как оно может оказать вредное воздействие на плод при применении у беременных женщин.

По этой причине женщины должны избегать наступления беременности в период лечения Нинларо.

Данные о применении Нинларо у беременных женщин отсутствуют. Испытания на животных продемонстрировали репродуктивную токсичность.

Нинларо применяют совместно с леналидомидом, леналидомид структурно связан с талидомидом. Талидомид является известным тератогенным активным веществом, которое вызывает тяжелые угрожающие жизни врожденные дефекты у человека. Если леналидомид принимается во время беременности, он оказывает ожидаемое тератогенное действие на организм человека. Условия программы по предупреждению беременности для леналидомида должны выполняться всеми пациентами, за исключением случаев, когда есть надежное доказательство того, что у пациента отсутствует репродуктивный потенциал. Пожалуйста, обратитесь к инструкции по медицинскому применению леналидомида.

Грудное вскармливание

Неизвестно, проникает ли Нинларо и его метаболиты в грудное молоко. Данные об испытаниях на животных отсутствуют. Рекомендуется прекратить грудное вскармливание, так как риск для новорожденных/младенцев не может быть исключен.

Так как Нинларо принимается совместно с леналидомидом, грудное вскармливание должно быть прекращено из-за применения леналидомида.

Фертильность. Испытания фертильности с Нинларо не проводились.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами

Фармакокинетическое взаимодействие

Ингибиторы CYP. Комплексное применение иксазомиба с кларитромицином, сильным ингибитором цитохрома CYP3A, не приводит к клинически значимому изменению в системном воздействии иксазомиба. Показатель Сmах иксазомиба снизился на 4% и AUC (площадь под фармакокинетической кривой зависимости концентрации от времени) увеличилась на 11%. Таким образом, коррекция дозы не требуется при комплексной терапии иксазомибом с сильными ингибиторами CYP3A.

На основе результатов анализа фармакокинетики в популяции комплексное применение иксазомиба с сильными ингибиторами CYP1A2 не привело к клинически значимому изменению в системном воздействии иксазомиба. Таким образом, коррекция дозы иксазомиба не требуется при совместном назначении с сильными ингибиторами CYP1А2.

Индукторы CYP. Комплексная терапия иксазомиба с рифампицином снизила Сmах иксазомиба на 54% и AUC на 74%. Таким образом, комплексная терапия с применением сильных индукторов CYP3A с иксазомибом не рекомендуется.

Влияние иксазомиба на другие лекарственные средства. Иксазомиб не является обратимым или зависящим от времени ингибитором CYP: 1А2, 2В6, 2С8, 2С9, 2С19, 2D6 или 3А4/5. Иксазомиб не индуцировал активность CYP1А2, CYP2В6 и CYP3A4/5 или соответствующие иммунореактивные белковые уровни. Не ожидается, что иксазомиб будет вызывать лекарственные взаимодействия через ингибирование или индуцирование CYP.

Взаимодействия на основе транспортера. Иксазомиб является низкоаффинным субстратом гликопротеина-Р. Иксазомиб не является субстратом белка резистентности рака молочной железы (BCRP), белка, ассоциированного с множественной лекарственной резистентностью 2 (MRP2), или печеночных транспортных полипептидов органических анионов (ОАТР). Иксазомиб не является ингибитором гликопротеина-Р, BCRP, MRP2, ОАТР1В1, ОАТР1В3, ОСТ2, ОАТ1, ОАТ3, МАТЕ1 или МАТЕ2-К. Не ожидается, что иксазомиб будет вызывать лекарственные взаимодействия, опосредованные транспортером.

Оральные контрацептивы. При применении Нинларо совместно с дексаметазоном, который известен как слабый или средний индуктор CYP3A4, также как и других ферментов и транспортеров, необходимо учитывать риск снижения эффективности оральных контрацептивов. Женщины, принимающие гормональные контрацептивы, должны дополнительно применять барьерный метод контрацепции.

Влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами

Нинларо оказывает незначительное влияние на способность управлять транспортными средствами и другими механизмами. В клинических исследованиях наблюдалась усталость и головокружение. Если пациенты испытывают какие-либо из этих симптомов, управлять транспортными средствами или другими механизмами не рекомендуется.

Побочное действие

Так как Нинларо применяется в комбинации с леналидомидом и дексаметазоном, для получения дополнительной информации о нежелательных реакциях необходимо обратиться к их инструкциям по медицинскому применению.

Обзор профиля безопасности. Ниже представлены сводные данные по безопасности, полученные в рамках базового исследования 3 фазы С16010 (N = 720) и двойного слепого плацебо-контролируемого Китайского продолженного исследования С16010 (N = 115). Наиболее часто наблюдаемыми нежелательными реакциями (≥ 20%) среди 417 пациентов, которые получали схему лечения, включающую лекарственное средство Нинларо, и среди 418 пациентов, которые получали схему лечения с плацебо, были диарея (39% против 32%), запор (30% против 22%), тромбоцитопения (33% против 21%), нейтропения (33% против 30%), периферическая нейропатия (25% против 20%), тошнота (23% против 18%), периферический отек (23% против 17%), рвота (20% против 10%) и инфекции верхних дыхательных путей (21% против 16%).

Сообщалось о развитии серьезных нежелательных реакций у ≥ 2% пациентов, включающих тромбоцитопению (2%) и диарею (2%).

Прекращение лечения. У ≤ 1% пациентов, получавших схему лечения с Нинларо, в связи с развитием нежелательных реакций отменяли одно или более из трех применяемых лекарственных средств.

Тромбоцитопения. У 3% пациентов, получавших схему лечения с Нинларо, и у 1% пациентов, получавших схему лечения с плацебо, во время лечения отмечалось количество тромбоцитов ≤ 10 000/мм3. Менее чем у 1% пациентов на фоне использования обеих схем лечения отмечалось количество тромбоцитов ≤ 5 000/мм3. У < 1% пациентов, получавших схему лечения с Нинларо, и у 2% пациентов, получавших схему лечения с плацебо, отменяли одно или более из трех применяемых лекарственных средств вследствие развития тромбоцитопении. Развитие тромбоцитопении не привело к увеличению случаев геморрагических событий или увеличению частоты переливания тромбоцитарной массы.

Желудочно-кишечная токсичность. Диарея привела к отмене одного или более из трех применяемых лекарственных средств у 1% пациентов при применении схемы лечения с Нинларо, и у < 1% пациентов при применении схемы лечения с плацебо.

Сыпь. Сыпь развилась у 18% пациентов, получавших схему лечения с Нинларо, по сравнению с 10% пациентов, получавших схему лечения с плацебо. Наиболее частым видом сыпи при применении обеих схем являлась макулопапулезная и макулезная сыпь. Сыпь 3 степени тяжести отмечена у 2% пациентов при применении схемы лечения с Нинларо по сравнению с 1% пациентов при применении схемы лечения с плацебо. Сыпь приводила к отмене одного или более из трех применяемых лекарственных средств у < 1% пациентов при обеих схемах.

Периферическая нейропатия. Периферическая нейропатия развилась у 25% пациентов при применении схемы лечения с Нинларо, по сравнению с 20% пациентов при схеме лечения с плацебо. Нежелательные реакции в виде периферической нейропатии 3 степени тяжести развились у 2% пациентов в обеих схемах лечения. Наиболее частой нежелательной реакцией была периферическая сенсорная нейропатия (16% и 12% при применении схем с Нинларо и плацебо, соответственно). Развитие периферической моторной нейропатии наблюдалось в обеих схемах нечасто (< 1%). Периферическая нейропатия привела к отмене одного или более из трех применяемых лекарственных средств у 1% пациентов при применении схемы лечения с лекарственным средством Нинларо и у < 1% пациентов при применении схемы лечения с плацебо.

Нарушения со стороны органа зрения. Нарушения со стороны органа зрения описывали различными терминами предпочтительного употребления, в общей сложности их частота составляла 24% у пациентов, получавших схему лечения с Нинларо, и 15% у пациентов, получавших схему лечения с плацебо. Наиболее частыми нежелательными реакциями была нечеткость зрения (5% при схеме лечения с Нинларо, и 4% при схеме лечения с плацебо), сухость глаз (4% при схеме лечения с Нинларо и 1% при схеме лечения с плацебо), конъюнктивит (5% при схеме лечения с Нинларо, и 1% при схеме лечения с плацебо) и катаракта (4% при схеме лечения с Нинларо, и 5% при схеме лечения с плацебо). Нежелательные реакции 3 степени тяжести наблюдались у 2% пациентов при обеих схемах.

Передозировка

Специфического антидота при передозировке лекарственным средством Нинларо не существует. Клинические данные о передозировке ограничены, однако в рамках рандомизированного контролируемого исследования были получены сообщения о максимальных однократных дозах до 12 мг. В случае передозировки необходимо следить за появлением нежелательных реакций и осуществлять соответствующую поддерживающую терапию.

Условия хранения

Хранить при температуре не выше 30°С. Не замораживать

Хранить в оригинальной упаковке непосредственно до приема каждой капсулы.

Срок годности 3 года.

Форма выпуска

По 1 капсуле в блистере. По 3 капсулы в упаковке.

Условия отпуска по рецепту врача.

Состав

Одна капсула содержит:

Активное вещество:

• 2,3 мг: иксазомиба цитрат 3,29 мг соответствует иксазомибу 2,3 мг.
• 3 мг: иксазомиба цитрат 4,3 мг соответствует иксазомибу 3 мг.
• 4 мг: иксазомиба цитрат 5,7 мг соответствует иксазомибу 4 мг.

Вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая, магния стеарат, тальк.

Оболочка капсулы: желатин, титана диоксид (Е171), шеллак, пропиленгликоль, калия гидроксид, железа оксид черный (Е172).

Дополнительно

Тромбоцитопения. Имеются сообщения о развитии тромбоцитопении при применении Нинларо, с минимальным числом тромбоцитов, как правило, между 14-21 днями каждого 28-дневного цикла, и восстановлением до исходного уровня к началу следующего цикла терапии.

Во время лечения Нинларо количество тромбоцитов следует контролировать не реже одного раза в месяц. Рекомендуется рассмотреть более частый контроль в течение первых трех циклов терапии в соответствии с инструкцией по медицинскому применению леналидомида.

Тромбоцитопения корригируется путем модификации дозы и переливанием тромбоцитарной массы согласно стандартным клиническим рекомендациям.

Желудочно-кишечная токсичность. При применении Нинларо сообщалось о развитии диареи, запора, тошноты и рвоты, которые в редких случаях требовали применения противодиарейных и противорвотных средств, а также поддерживающей терапии. Необходимо корректировать дозу лекарственного средства при развитии симптомов 3 или 4 степени тяжести. В случае развития тяжелых желудочно-кишечных реакций рекомендуется контролировать уровень сывороточного калия.

Периферическая нейропатия. Имеются сообщения о развитии периферической нейропатии при применении Нинларо. Следует проверять пациентов на наличие симптомов периферической нейропатии. Пациентам, у которых появились симптомы периферической нейропатии или ухудшилось течение уже имеющейся периферической нейропатии, может потребоваться модификация дозы.

Периферический отек. Сообщалось о развитии периферических отеков при применении Нинларо. Следует оценить первопричины и назначить, при необходимости, поддерживающее лечение. При развитии симптомов 3 или 4 степени тяжести корректируют дозу дексаметазона согласно его инструкции по медицинскому применению или дозу Нинларо.

Кожные реакции. Сообщалось о развитии сыпи при применении Нинларо. В случае развития сыпи 2 степени тяжести или выше данная реакция купируется путем назначения поддерживающей терапии или модификации дозы.

Гепатотоксичность. Сообщалось о редких случаях развития лекарственного поражения печени, гепатоцеллюлярного повреждения, жировой дистрофии печени, холестатического гепатита и гепатотоксичности у пациентов, получавших Нинларо. Следует регулярно контролировать уровень печеночных ферментов и корригировать дозу при развитии симптомов 3 или 4 степени тяжести.

Синдром задней обратимой энцефалопатии. Имеются сообщения о развитии синдрома задней обратимой энцефалопатии (ЗОЭ) при применении Нинларо. Синдром ЗОЭ является редким обратимым неврологическим нарушением, при котором могут наблюдаться судороги, гипертензия, головная боль, нарушение сознания и нарушение зрения. Для подтверждения диагноза проводится томография головного мозга, предпочтительно МРТ. Необходимо отменить схему лечения с Нинларо при развитии синдрома ЗОЭ.

Мощные индукторы CYP3A

Мощные индукторы могут снизить эффективность Нинларо, по этой причине следует избегать совместного применения таких сильных индукторов CYP3A, как карбамазепин, фенитоин, рифампицин и зверобой (Hypericum perforatum). При отсутствии альтернативы комбинированного применения с мощными индукторами CYP3A, следует осуществлять тщательный мониторинг эффективности контроля заболевания.