Реплагал - средство для лечения наследственной недостаточности ферментов.
Болезнь Фабри - это нарушение хранения гликосфинголипидив, вызванное недостаточной активностью лизосомальных фермента α-галактозидазы А, что приводит к накоплению глоботриаосилкерамиду (Gb3, или GL-3, также известный как тригексозид керамиды (СТР)), гликосфинголипидний субстрат фермента Агалсидаза альфа катализирует гидролиз Gb3, откалывая терминальный остаток галактозы с молекулы. Показано, что лечение ферментом уменьшает кумуляции Gb3 во многих типах клеток, включая эндотелиальные и паренхимальни клетки. Агалсидазу альфа получают на клеточной линии человека для обеспечения человеческого профиля гликозилирования, что может влиять на захват рецепторами маннозы-6-фосфата на поверхности таргетных клеток. Выбор дозы 0,2 мг / кг (в виде инфузии в течение 40 минут) для регистрационных клинических исследований был обоснован возможностью временного обеспечения способности рецепторов маннозы-6-фосфата усваивать агалсидазу альфа в печени и позволил распределить фермент в тканях других органов. Полученные данные показывают, что для достижения фармакодинамического ответа необходимая доза менее 0,1 мг / кг.
Безопасность и эффективность Реплагалу оценены в двух рандомизированных двойных слепых плацебо-контролируемых исследованиях и открытых расширенных исследованиях с участием всего 40 пациентов с диагнозом болезни Фабри, установленным по клиническим и биохимическим данным. Пациенты получали рекомендованную дозу 0,2 мг / кг. 25 пациентов завершили первое исследование и вошли в расширенных исследований. Через 6 месяцев терапии у пациентов, пролеченных Реплагалом, было отмечено значительное уменьшение боли по сравнению с группой плацебо (р = 0,021) при оценке по валидированного шкале измерения уровня боли. Это сопровождается значительным уменьшением дозы препаратов, применяемых при хроническом нейропатической боли, и продолжительности их применения. В дальнейших исследованиях в педиатрических пациентов мужского пола в возрасте от 7 лет уменьшение боли наблюдали через 9 и 12 месяцев терапии Реплагалом по сравнению с исходными показателями до лечения. Указанное уменьшение боли продолжалось в течение 4 лет терапии Реплагалом у 9 пациентов (в возрасте 7-18 лет).
Лечение Реплагалом течение 12-18 месяцев приводило к улучшению качества жизни (QoL), что оценивали по валидированного методикам.
Через 6 месяцев терапии Реплагалом стабилизируется функция почек по сравнению с ее снижением у пациентов, получавших плацебо. Биопсия почек выявила значительный рост фракции нормальных клубочков и существенное уменьшение фракции клубочков с Мезангиальные расширением у пациентов, пролеченных Реплагалом, в отличие от пациентов, получавших плацебо. Реплагал улучшает функцию почек, по оценке скорости клубочковой фильтрации по инулином составила 8,7 ± 3,7 мл / мин (р = 0,030).
Более длительная терапия приводит к стабилизации GFR у пациентов мужского пола с исходным значением этого показателя в норме (≥ 90 мл / мин / 1,73 м 2 ) и с нарушениями функции почек от слабого до умеренного степени (GFR от 60 до ˂ 90 мл / мин / 1,73 м 2 ), а также к замедлению скорости снижения функции почек и прогрессирования конечной стадии почечной болезни у пациентов мужского пола с болезнью Фабри с более серьезными нарушениями функции почек (GFR от 30 до ˂ 60 мл / мин / 1,73 м 2 ).
Во втором исследовании 15 пациентов с гипертрофией левого желудочка завершили 6-месячное плацебо-контролируемое исследование и были включены в расширенных исследований. В контролируемом исследовании лечения Реплагалом приводило к уменьшению массы левого желудочка на 11,5 г по данным измерения методом магнитного резонанса, тогда как у пациентов, получавших плацебо, установлено повышение массы левого желудочка на 21,8 г. Кроме того, в первом исследовании с участием 25 пациентов введение Реплагалу вызвало существенное уменьшение массы сердца за период от 12 до 18 месяцев установленной терапии (р ˂ 0,001). Реплагал также способствовал улучшению сократительной способности миокарда, уменьшению средней продолжительности QRS и одновременном уменьшению толщины перегородок по данным ЭКГ. В проведенных исследованиях после терапии Реплагалом состояние двух пациентов с блокадой правой ножки пучка Гиса вернулся к норме. В дальнейших открытых исследованиях по данным ЭКГ показано значительное уменьшение по сравнению с исходными значениями массы левого желудочка у пациентов с болезнью Фабри обоего пола за период 24-36 месяцев лечения Реплагалом, что сопровождалось значимым облегчением симптомов по сравнению с исходными значениями по показателям NYHA и CCS у пациентов с болезнью Фабри с серьезной сердечной недостаточностью или симптомами стенокардии.
По сравнению с плацебо лечение Реплагалом также уменьшает накопление Gb3. Через первые 6 месяцев терапии наблюдали уменьшение Gb3 в среднем на 20-50% в плазме, мочевом осадке и в образцах биопсии печени, почек и сердца. После 12-18 месяцев лечения уменьшение составило 50-80% в плазме и мочевом осадке. Метаболические эффекты также сопровождались клинически значимым ростом массы тела, потоотделением и повышением энергичности. Согласно клиническим эффектов Реплагалу, лечение ферментом уменьшало накопление Gb3 во многих типах тканей, включая гломерулярные и тубулярные эпителиальные клетки почек, эндотелиальные клетки почечных капилляров (эндотелиальные капиллярные клетки сердца и кожи не исследовали) и сердечные миоциты. В педиатрических пациентов с болезнью Фабри мужского пола через 6 месяцев терапии 0,2 мг / кг Реплагалу Gb3 в плазме снижалось на 40-50%, у 11 пациентов такое уменьшение хранилось в течение 4 лет лечения.
Для пациентов, которые хорошо переносят инфузии препарата можно рассмотреть возможность проведения лечения в домашних условиях.
Дети. В педиатрических пациентов с болезнью Фабри мужского пола в возрасте ≥ 7 лет самым ранним проявлением привлечения почек в течении заболевания может быть гиперфильтрация. Снижение повышенных сверх нормы значений еGFR наблюдали в течение 6 месяцев от начала терапии Реплагалом. В этой подгруппе после одного года лечения 0,2 мг / кг агалсидазы альфа через неделю аномально высокие значения еGFR снижаются с 143,4 ± 6,8 до 121,3 ± 5,6 мл / мин / 1,73 м 2 . Такие значения еGFR стабильно находились в нормальном диапазоне в течение 4 лет терапии 0,2 мг/кг Реплагалу, что соответствовало отсутствии гиперфильтрацию.
В педиатрических пациентов мужского пола в возрасте ≥ 7 лет частота сердечных сокращений была аномальной в исходном состоянии и улучшалась после 6 месяцев терапии Реплагалом в 15 ребят. В открытом длительном расширенном исследовании в 9 ребят улучшение сохранялось в течение 6,5 года терапии Реплагалом в дозе 0,2 мг / кг. Среди 9 ребят из скорректированной по росту массой левого желудочка (LVMI), что в исходном состоянии соответствовала норме для детей (˂ 39 г / у ребят), LVMI оставалась стабильной на уровне ниже порога при гипертрофии левого желудочка (LVН), в течение 6,5 года лечения.
Для пациентов в возрасте от 0 до 7 лет на основе ограниченных данных не обнаружено специфических проявлений, связанных с безопасностью.
Исследования у пациентов, которых перевели из агалсидазы бета на Реплагал (агалсидаза альфа)
В открытом неконтролируемом исследовании в течение периода до 30 месяцев лечили 100 пациентов (предварительно не леченных (n = 29) или ранее леченных агалсидазою бета, которых перевели на Реплагал (n = 71)). Анализ показал, что серьезные побочные явления обнаружены в 39,4% пациентов, которых перевели из терапии агалсидазою бета, по сравнению с 31,0% пациентов, не получавших лечения к участию в исследовании.
Профиль безопасности для пациентов, которых перевели из агалсидазы бета на Реплагал, отвечал установленном в других клинических наблюдениях. Реакции, связанные с инфузией, имели 9 пациентов из группы, не получавшей терапию (31,0%) по сравнению с 27 пациентами, которым заменили препарат (38,0%).
Исследования по различным режимом дозирования
В открытом рандомизированном исследовании не установлено статистически значимых различий изменений по сравнению с исходными значениями, средних величин LVMI или других конечных показателей (статус функции сердца, функция почек и фармакологическая активность) между группой взрослых пациентов, которые в течение 52 недель получали путем инфузии 0,2 мг / кг через неделю (n = 20), и группой, которым применяли 0,2 мг / кг еженедельно (n = 19). В каждой пролеченных группе показатель LVMI оставался стабильным в течение периода исследования. Оценка серьезных побочных реакций не показала любого очевидного влияния режима лечения на профиль серьезных побочных реакций в различных группах.
Иммуногенность
Показано, что появление антител на агалсидазу альфа не сопровождается клинически значимым влиянием на безопасность (например, реакции на инфузии) или эффективность.
Фармакокинетика.
Взрослым пациентам мужского пола вводили единичные дозы 0,007 - 0,2 мг / кг фермента в виде 20-40-минутных внутривенных инфузий, тогда как пациенты женского пола получали 0,2 мг / кг фермента в течение 40-минутных инфузий.
После шести месяцев лечения Реплагалом в 12 из 28 пациентов мужского пола установлено изменения фармакокинетики, в том числе значительное повышение клиренса. Такие изменения связаны с развитием антител с низким титром к агалсидазы альфа, но у этих пациентов отсутствовал клинически значимое влияние на эффективность и безопасность.
На основании анализов биопсии печени мужчин с болезнью Фабри к применению препарата и после него установлено, что полупериод для тканей превышает 24 часа, а увлечение фермента печенью оценивается в 10% от введенной дозы.
Агалсидаза альфа является белком. Ее связывания с белками не ожидается. Считают, что ее метаболический распад будет происходить путем, характерным для других белков, то есть гидролиза пептидов. Для агалсидазы альфа маловероятна склонность к лекарственным взаимодействиям.
Почечные нарушения
Считается, что почечная элиминация агалсидазы альфа происходит с незначительным клиренсом, поскольку за нарушений функции почек фармакокинетические показатели не изменяются.
Печеночные нарушения
Поскольку считается, что метаболизм происходит путем гидролиза пептидов, маловероятно, что нарушение функции печени повлияют на фармакокинетику агалсидазы альфа клинически значимом уровне.
Дети
В возрасте 7-18 лет Реплагал, введенный в дозе 0,2 мг/кг, выводился из кровотока быстрее, чем у взрослых. Средний клиренс Реплагалу в возрасте 7-11 роки, у подростков в возрасте 12-18 лет и у взрослых составлял 4,2 мл/мин/кг, 3,1 мл/мин/кг и 2,3 мл/мин/кг соответственно.
Длительная энзимная заместительная терапия пациентов с подтвержденным диагнозом болезни Фабри (дефицит α-галактозидазы).
Дозы. Реплагал применяют в дозе 0,2 мг/кг массы тела через неделю путем внутривенной инфузии продолжительностью 40 минут, с использованием внутривенной системы с полным фильтром. Не вводить инфузию Реплагалу в одной внутривенной системе одновременно с другими препаратами.
Способ разведения:
1. Рассчитать дозу и необходимое количество флаконов Реплагалу.
2. Разбавить необходимый объем концентрата Реплагалу в 100 мл 9 мг / мл (0,9%) раствора натрия хлорида для инъекций. При приготовлении необходима осторожность для соблюдения стерильности раствора, поскольку Реплагал не содержит консервантов или бактериостатических агентов; необходимо использовать асептическое оборудования. После разбавления раствор следует осторожно перемешать, но не встряхивать.
3. Поскольку консервант отсутствует, после разведения рекомендуется как можно быстрее начинать введение.
4. Перед введением раствор следует проверить на присутствие посторонних частиц и обесцвечивания.
5. Только для одноразового применения. Неиспользованный материал или отходы следует утилизировать в соответствии с местными требованиями.
Лечение Реплагалом должно проводиться под наблюдением врача, имеющего опыт обращения с пациентами с болезнью Фабри или с другими врожденными метаболическими заболеваниями.
Пациенты пожилого возраста (≥ 65 лет). Исследование с участием пациентов старше 65 лет не проводились, и сегодня для таких пациентов режим дозирования не может быть рекомендован, поскольку безопасность и эффективность до сих пор не установлены.
Нарушение функции почек.
Для пациентов с почечными нарушениями нет необходимости в коррекции дозы.
Тяжелые нарушения функции почек (eGFR ˂60 мл / мин) могут ограничивать почечную реакцию на ферментозамисну терапию.
Гиперчувствительность к действующему веществу или к любому вспомогательному веществу.
Реплагал не следует применять вместе с хлорохином, амиодароном, бенохином или гентамицином, поскольку эти субстанции обладают способностью ингибировать активность внутриклеточной α-галактозидазы.
Поскольку α-галактозидазы А сама является ферментом, маловероятно, что она участвует в лекарственных взаимодействиях с участием цитохрома Р450. В клинических испытаниях установлено, что у большинства пациентов совместное введение нейропатических препаратов (карбамазепин, фенитоин и габапентин) не сопровождается какими-либо проявлениями взаимодействия.
Данные по применению Реплагалу беременными очень ограничены. Исследования на животных не выявили прямых или косвенных вредных воздействий на беременность или развитие эмбриона/плода при введении препарата в течение органогенеза. Необходима осторожность при его назначении беременным женщинам.
Грудное вскармливание
Неизвестно, выводится Реплагал в грудное молоко. Необходима осторожность при назначении препарата женщинам, которые кормят грудью.
Влияние на репродуктивную функцию
В репродуктивных исследованиях на самцах крыс не установлено влияния на фертильность.
Наиболее распространенными установленными побочными реакциями были реакции, связанные с инфузией, которые возникали в 13,7% взрослых пациентов в клинических испытаниях. Большинство побочных эффектов были слабыми до умеренных. О побочных реакциях сообщалось в 177 пациентов, участвовавших в клинических испытаниях, включая 21 пациента с анамнезом терминальной стадии почечной болезни, 24 педиатрических пациентов (в возрасте от 7 до 17 лет) и 17 пациентов женского пола, а также известно из постмаркетинговых спонтанных сообщений.
Со стороны иммунной системы: нечасто - анафилактические реакции, реакции гиперчувствительности.
Со стороны нервной системы: очень часто - головная боль; часто - головокружение, дисгевзия, нейропатический боль, тремор, гиперсомния, гипестезия, парестезии; нечасто - паросмия.
Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто - тахикардия, учащенное сердцебиение; неизвестно - сердечная аритмия (фибрилляция предсердий, желудочковые экстрасистолы, тахиаритмия), ишемия, сердечная недостаточность.
Со стороны сосудистой системы: часто - приливы, гипертензия неизвестно - гипотензия.
Со стороны пищеварительной системы: очень часто - тошнота; часто - диарея, рвота, боль в животе / дискомфорт.
Со стороны кожи и подкожной ткани: часто - акне, эритема, зуд, сыпь, сетчатая мраморность нечасто - ангионевротический отек, крапивница неизвестно - гипергидроз.
Со стороны костно-мышечной системы и соединительных тканей часто - мышечно-скелетные дискомфорт, миалгия, боль в спине, боль в конечностях, периферический отек, артралгия, распухание суставов нечасто - ощущение тяжести.
Общие нарушения и реакции в месте введения: очень часто - озноб, гипертермия, боль и дискомфорт, утомляемость; часто - повышенная утомляемость, чувство жара, ощущение холода, астения, боль в груди, заложенность в груди, гриппоподобные болезнь, сыпь в месте инъекции, дискомфорт.
Со стороны дыхательной системы: часто - кашель, хриплость, заложенное горло, одышка, назофарингит, фарингит, усиленные выделения из горла, ринорея; нечасто - уменьшение насыщения кислородом.
Нарушение слуха: часто - шум в ушах, сильный шум в ушах.
Нарушение зрения: часто - снижен рефлекс роговицы, повышенное слезоотделение.
Нарушение метаболизма и пищеварения: часто - периферические отеки.
Описание отдельных побочных реакций
Реакции, связанные с инфузией, о которых сообщали при постмаркетинговых наблюдениях могут включать сердечные явления, такие как сердечная аритмия (фибрилляция предсердий, желудочковые экстрасистолы, тахиаритмия), ишемия миокарда и сердечная недостаточность у пациентов с болезнью Фабри с поражением сердца.
Пациенты с почечной болезнью
Побочные реакции, о которых сообщали у пациентов с терминальной стадией почечной болезни в анамнезе, были подобны таковым в общей популяции пациентов.
Дети
Побочные реакции, о которых сообщали в педиатрической популяции (дети и подростки), были в целом, подобные таковым у взрослой популяции пациентов. Однако чаще возникали реакции, связанные с инфузией (гипертермия, одышка, боль в груди) и усиления боли.
Срок годности 2 года.
Химическая и физическая стабильность в процессе использования была продемонстрирована исследованиями стабильности в течение 24 часов при температуре 25 ° C.
Хранить в оригинальной упаковке в холодильнике (при температуре 2 - 8 ° C).
Хранить в недоступном для детей месте.
С точки зрения микробиологии разведенный препарат подлежит немедленному применению. Если препарат не был использован немедленно, сроки и условия хранения приготовленного препарата к его применению является ответственностью пользователя и не могут превышать 24 ч при температуре от 2 до 8 ° С.
Флакон объемом 5 мл. По 1 флакону в картонной коробке.
Категория отпуска по рецепту.
Действующее вещество: agalsidase alfa; 1 мл концентрата для приготовления раствора для инфузий 1 мг агалсидазы альфа;
Вспомогательные вещества: натрия фосфат однозамещенный моногидрат, полисорбат 20; натрия хлорид, натрия гидроксид вода для инъекций.
Реакции повышенной чувствительности, связанные с инфузией
В 13,7% взрослых пациентов, получавших Реплагал в клинических испытаниях, возникали реакции повышенной чувствительности, связанные с инфузией.
Другие симптомы, связанные с инфузией, могут включать головокружение и гипергидроз. Анализ сердечных проявлений показал, что реакции на инфузии могут ассоциироваться с гемодинамическим стрессом, который вызывает сердечные нарушения у пациентов с ранее существующими сердечными проявлениями болезни Фабри.
Связанные с инфузией реакции возникали в среднем за первых 2-4 месяцев после начала лечения Реплагалом, хотя также сообщали о более поздние сроки (через 1 год). Эти эффекты со временем уменьшаются. Если возникают слабые или умеренные острые реакции на инфузии, необходимо немедленно обратиться за медицинской помощью и принять соответствующие меры. Инфузию следует временно прекратить (на 5-10 минут) до уменьшения симптомов, а затем ее можно восстановить. Слабые и преходящие эффекты могут не требовать медицинских мероприятий или прекращения инфузии. Кроме того, в случае необходимости симптоматического лечения оральная или внутривенная премедикация антигистаминные и / или ГКС при 1-24 часа до инфузии может предупредить возникновение соответствующих реакций.
Реакции повышенной чувствительности
Сообщалось о реакции повышенной чувствительности. В случае серьезной повышенной чувствительности или анафилактических реакций применение Реплагалу следует немедленно прекратить и начать соответствующее лечение. Необходимо принять во внимание действующие медицинские стандарты неотложной помощи.
Антитела на белок
Как и в случае применения всех белковых лекарственных препаратов у пациентов могут возникать антитела на белок. В 24% пациентов мужского пола, получавших Реплагал, наблюдали низкий титр IgG антител. На основании ограниченных данных можно отметить, что эта доля меньше (7%) в педиатрической мужского пола. Считают, что IgG антитела возникают после примерно 3-12 месяцев лечения. После 12-34 месяцев терапии 17% пациентов, получавших Реплагал, были все еще положительными по антител, тогда как у 7% развилась иммунологическая толерантность, которая проявляется в исчезновении IgG антител со временем.
Другие 76% пациентов в течение этого времени были отрицательными по антител. Среди педиатрических пациентов в возрасте ˃ 7 лет у 1 из 16 пациентов мужского пола в ходе исследования тест на IgG анти-агалсидазы альфа антитела был положительным. У этих пациентов не установлено увеличение случаев побочных явлений. Среди педиатрических пациентов в возрасте ˂ 7 лет у одного из 7 пациентов мужского пола был положительным тест на IgG антиагалсидазы альфа антитела. Установленную в клинических испытаниях с очень небольшим количеством пациентов присутствие родственных IgЕ антител не связывают с анафилаксией.
Пациенты с нарушением функции почек
Тяжелые нарушения функции почек могут ограничивать почечную реакцию на ферментозамисну терапию через существующие необратимые патологические изменения. В таких случаях потеря функции почек остается в ожидаемом диапазоне природного прогрессирования болезни.
Натрий.
Данное лекарственное средство содержит 12,25 мг натрия на флакон. Следует соблюдать осторожность при применении у пациентов, соблюдающих диету с контролируемым содержанием натрия.
| | Реплагал конц д/р-ра для инфузий 1мг/мл фл 3.5мл N1x1 | 252,48000 |
 Москва, 1-й Тверской-Ямской пер., 13, Время работы: Пн-Пт: 09:00-22:00, Сб-Вс: 10:00-22:00 Открыто | ||
| | Реплагал конц д/р-ра для инфузий 1мг/мл фл 3.5мл N1x1 Шайер Хьюман Дженетик Терапис Инк. США США, Шайер Хьюман Дженетик Терапис Инк. | 118,60000 |
| Москва, Ленинский пр-т., 109, Время работы: Пн-Пт: 09:00-20:00, Сб-Вс: 09:00-18:00 Открыто | ||
| | Реплагал конц д/р-ра для инфузий 1мг/мл фл 3.5мл N1x1 Шайер Хьюман Дженетик Терапис Инк. США (США, Шайер Хьюман Дженетик Терапис Инк.) | 120,00000 |
| Москва, Огородный пр-д, 10 строение 11, Время работы: Пн-Вс: 08:00-22:00 Открыто | ||
| | Реплагал конц д/р-ра для инфузий 1мг/мл фл 3.5мл N1x1 Бакстер Фармасьютикалз Солюшнз США | 120,00000 |
| REDapteka directionsМаршрут Доставка по России, Время работы: Пн-Вс: 09:00-21:00 Открыто | ||
| | РЕПЛАГАЛ 1мг/мл 3,5мл N1 концентрат д/приготовления р-ра д/инфузий | 125,00000 |
