Антинеопластичес средства. Ингибиторы протеинкиназы.
Фармакодинамика.
Механизм действия и фармакодинамические эффекты
Регорафениб - пероральный мощный ингибитор большого количества протеинкиназы, в том числе киназ, участвующих в процессах ангиогенеза (VEGFR1, 2, 3, TIE2), онкогенеза опухоли (KIT, RET, RAF-1, BRAF, BRAF V600E ) и киназ в микроокружение опухоли (PDGFR, FGFR). В частности, регорафениб подавляет мутированную киназу KIT, основной онкогенный фактор развития гастроинтестинальных стромальных опухолей, и таким образом блокирует пролиферацию клеток опухоли. В ходе доклинических исследований регорафениб продемонстрировал мощную противоопухолевую активность в отношении широкого спектра опухолевых моделей, включая модели колоректальных опухолей и гастроинтестинальных стромальных опухолей, что обусловлено его антиангиогенная и антипролиферативным свойствами. Кроме этого, регорафениб обнаружил антиметастатическое действие в условиях in vivo . Основные метаболиты, которые проявляются в организме человека (М-2 и М-5), на моделях in vitro и in vivo показали эффективность, подобную эффективности регорафенибу.
Клиническая эффективность и безопасность
Метастатическим колоректальным раком (КРР)
Клиническую эффективность и безопасность применения препарата Стивар® оценивали в ходе международного, многоцентрового, рандомизированного, двойного слепого плацебо-контролируемого исследования фазы ИИИ (CORRECT) у пациентов с метастатическим колоректальным раком, у которых наблюдалось прогрессирование заболевания после стандартной терапии.
Основной конечной точкой эффективности была общая выживаемость (ОВ). Вторичными конечными точками были выживаемость без прогрессирования (ВБП), частота объективного ответа опухоли на лечение и частота контроля заболевания.
В общем были рандомизированы 760 пациентов в соотношении 2: 1, получавших 160 мг регорафенибу (4 таблетки препарата Стивар®, каждая из которых содержит 40 мг регорафенибу) перорально один раз в день (N = 505) и поддерживающая терапия (ПТ) или плацебо ( N = 255) и пО в течение 3 недель с последующим перерывом в лечении в течение 1 недели.
Лечение продолжалось до прогрессирования заболевания или появления клинически неприемлемых признаков токсичности. Заранее спланированный промежуточный анализ эффективности осуществлялся после регистрации 432 летальных случаев. Исследование стало открытым после того, как результаты этого запланированного промежуточного анализа ЗВ вышли за предварительно определены границы эффективности.
В 760 рандомизированных пациентов средний возраст составлял 61 год, 61% пациентов были мужского пола, 78% принадлежали к европеоидной расе, общее состояние (ВС) всех пациентов в начале исследования оценивали как 0 или 1 по шкале ECOG (шкала оценки общего состояния пациентов Eastern Cooperative Oncology Group). Во время лечения Стивар® в 11,4% пациентов ВС составлял ≥ 2. Средняя продолжительность лечения и доза, а также частота коррекции дозы и снижение дозы были такими же, как и у пациентов с ВС ≥ 2, получавших плацебо (8 3%). Большинство больных с ВС ≥ 2 прекратили лечение из-за прогрессирования заболевания. Первичным местом появления опухоли была толстая кишка (65%), прямая кишка (29%) или толстая и прямая кишка (6%). На момент включения в исследование мутации KRAS отмечались у 57% пациентов.
Большинство пациентов (52%) получили 3 или меньше предыдущих курсов противоопухолевой терапии по поводу метастатического заболевания. Лечение включало химиотерапию на базе фторпиримидинами, анти-VEGF терапии, а у больных с KRAS дикого типа - анти-EGFR терапию.
Добавление препарата Стивар® к КПТ привело к существенному повышению выживаемости пациентов по сравнению с комбинацией плацебо и ПО, отношение рисков составило 0,774 (р = 0,005178 за стратифицированными логранговим критерию), а медиана ЗВ составляла 6,4 месяца и 5,0 месяца (95 % ДИ 0,636; 0,942) (см. таблицу 1). Показатель ВБП был значительно выше у пациентов, получавших препарат Стивар® и ПО (отношение рисков: 0,4949, р <0,000001 см. Таблицу 1). Частота ответа (полной или частичной) составила у больных, получавших лечение препаратом Стивар®, 1% и 0,4% - у пациентов с плацебо-группы (р = 0,188432). Частота контроля заболевания (полная или частичная ответ или стабилизация заболевания) была существенно выше у пациентов, получавших лечение препаратом Стивар® (41% против 14,9%, р <0,000001).
Таблица 1. Результаты по эффективности, полученные в исследовании CORRECT
показатель эффективности | Отношение рисков * (95% ДИ) | значение Р (Одностороннее) | Медиана (95% ДИ) | |
Стивар® + ПТ § (N = 505) | Плацебо + ПТ § (N = 255) | |||
Медиана общей выживаемости | 0,774 (0,636; 0,942) | 0,005178 | 6,4 месяца (5,9; 7,3) | 5,0 месяца (4,4; 5,8) |
Медиана выживаемости без прогрессирования ** | 0,494 (0,419; 0,582) | <0,000001 | 1,9 месяца (1,9; 2,1) | 1,7 месяца (1,7; 1,7) |
§ Поддерживающая терапия.
* Отношение рисков
** Исходя из оценки ответа опухоли, составленной исследователем.
Проведенные анализы общей выживаемости и выживаемости без прогрессирования в подгруппах по возрасту (<65; ≥ 65), статью, ВС согласно ECOG, первичным местом поражения, время от первого диагностирования метастатического процесса, полученной ранее противоопухолевой терапией, предварительным курсами противоопухолевой терапии метастатического процесса и мутациями KRAS показали, что данные эффективности свидетельствуют в пользу применения регорафенибу сравнению с плацебо.
Результаты анализа в подгруппах по анамнестически статусом мутаций KRAS свидетельствуют, что у пациентов, имеющих опухоли с мутациями KRAS дикого типа, регорафениб обнаружил положительное влияние на показатели ЗВ в отличие от плацебо, в то же время у пациентов, имеющих опухоли с мутациями KRAS, наблюдался низкий эффект в числовом эквиваленте; положительное влияние на ВБП в группе регорафенибу отмечался независимо от статуса мутаций KRAS.
Отношение рисков (95% ДИ) к показателям выживаемости без прогрессирования составило
0,475 (0,362-0,623) у пациентов с опухолями с KRAS дикого типа и 0,525 (0,425-0,649) у пациентов с опухолями с мутациями KRAS.
Клиническую эффективность и безопасность применения препарата Стивар® оценивали в ходе международного, многоцентрового, рандомизированного, двойного слепого плацебо-контролируемого исследования (CONCUR) фазы III, в 204 пациентов монголоидной расы (> 90% Восточная Азия), с метастатическим колоректальным раком, предварительно получавших лечение , в которых наблюдалось прогрессирование заболевания после химиотерапии на основе фторпиримидинами. Только 59,5% пациентов, включенных в исследование CONCUR, предварительно получали VEGF и EGFR терапию. Основной конечной точкой эффективности была общая выживаемость (ОВ). Добавление препарата Стивар® к ПО привело к достоверному повышению выживаемости пациентов по сравнению с комбинацией плацебо и ПО, отношение рисков составило 0,550 (р = 0,000159 за стратифицированными логранговим критерию), а медиана ЗВ составляла 8,8 месяца и 6,3 месяца (95 % ДИ 0,395; 0,765).
Показатель ВБП был значительно выше у пациентов, получавших препарат Стивар® и ПО (отношение рисков: 0,311, р <0,000001), медиана ВБП 3,2 месяца с препаратом Стивар® и 1,9 месяца с плацебо. Профиль безопасности препарата Стивар® плюс ПО в исследовании CONCUR был сопоставим с профилем безопасности полученным в исследовании CORRECT.
ЖКТ стромальные опухоли
Клиническую эффективность и безопасность применения препарата Стивар® оценивали в ходе международного, многоцентрового, рандомизированного, двойного слепого, плацебо-контролируемого исследования фазы ИИИ (GRID) у пациентов с гастроинтестинальной стромальных опухолями (ГИСП), которые ранее получали лечение двумя ингибиторами тирозинкиназы (иматиниб и сунитиниб ).
Анализ основной конечной точки эффективности - выживаемости без прогрессирования (ВБП) - проводился после регистрации 144 случаев ВБП (основная замаскированная оценка).
В общем были рандомизированы 199 пациентов с ГИСП в соотношении 2: 1, получавших регорафениб в дозе 160 мг перорально один раз в сутки и ПО (N = 133) или плацебо и ПО (N = 66) в течение 3 недель с последующим недельным перерывом в лечении . Средняя суточная доза регорафенибу составляла 140 мг.
Лечение продолжалось до прогрессирования заболевания или появления клинически неприемлемых признаков токсичности. Пациентам, получавших плацебо и у которых наблюдали прогрессирование заболевания, было предложено открытое применение регорафенибу (перекрестный вариант). Пациенты, которые принимали регорафениб, в которых отмечали прогрессирования заболевания и для которых (по рекомендации врачей, которые проводили исследования) лечение регорафенибом мало клиническую пользу, имели возможность продолжить открытое применение регорафенибу.
Со 199 рандомизированных пациентов, средний возраст которых составлял 58 лет, 64% составили мужчины, 68% принадлежали к европеоидной расе. Общее состояние (ВС) всех пациентов в начале исследования оценивали как 0 или 1 по шкале ECOG. Медиана времени, прошедшего от последнего прогрессирования или рецидива до рандомизации, составила 6 недель.
В результате применения регорафенибу вместе с ПО существенно повысился показатель ВБП; при сравнении с данными группы плацебо и ПО отношение рисков составило 0,268 (95% ДИ 0,185; 0,388), а медиана ВБП составила 4,8 месяца и 0,9 месяца соответственно (р <0,000001). Относительный риск прогрессирования заболевания или смерти снизился примерно на 73,2% у пациентов, получавших лечение регорафенибом, в отличие от больных с плацебо-группы (см. Таблицу 2).
Увеличение показателя ВБП было устойчивым, независимо от возраста, пола, географического региона, предыдущих курсов лечения, ВС за ECOG.
ВДП оказался значительно длиннее у пациентов, получавших регорафениб и ПО, чем у больных, получавших плацебо и ПО, отношение рисков составило 0,248 (95% ДИ 0,170; 0,364), а медиана ВДП составила 5,4 месяца и 0,9 месяца соответственно (р <0,000001) (см. таблицу 2).
Отношение рисков по ЗВ составило 0,772 (95% ДИ, 0,423; 1,408; р = 0,199; медиана ЗВ не достигнуто в одной группе) 85% пациентов, которые сначала были рандомизированы в плацебо-группы, получили после прогрессирования заболевания лечение регорафенибом (см.
Таблица 2. Результаты по эффективности, полученные в исследовании GRID
показатель эффективности | Отношение рисков * (95% ДИ) | значение Р (Одностороннее) | Медиана (95% ДИ) | |
Стивар® + ПТ § (N = 133) | Плацебо + ПТ § (N = 66) | |||
Медиана выживаемости без прогрессирования | 0,268 (0,185; 0,388) | <0,000001 | 4,8 месяца (4,0 5,7) | 0,9 месяца (0,9; 1,1) |
Медиана времени до прогрессирования | 0,248 (0,170; 0,364) | <0,000001 | 5,4 месяца (4,1; 5,7) | 0,9 месяца (0,9; 1,1) |
Медиана общей выживаемости | 0,772 (0,423; 1,408) | 0,199 | не достигнуто | не достигнуто |
§ Поддерживающая терапия.
* Отношение рисков
Кроме этого, 56 пациентов из группы, получавшей плацебо и ПО, применяли препарат Стивар® после перекрестного этапа в рамках открытой части исследования в связи с прогрессированием заболевания, а 41 пациент из группы, получавшей лечения Стивар® и ПО, продолжили терапию препаратом Стивар® после прогрессирования заболевания.
применение детям
Европейская медицинская агентство отказалась от права требовать исполнения обязательства по представлению результатов исследований применения препарата Стивар® для лечения аденокарциномы ободочной и прямой кишки во всех подгруппах педиатрических пациентов (см. Раздел «Способ применения и дозы»).
Европейская медицинская агентство отложила обязательства по представлению результатов исследований применения препарата Стивар® в одной или более подгруппах педиатрических пациентов для лечения солидных злокачественных опухолей (см. Раздел «Способ применения и дозы»).
Фармакокинетика.
Абсорбция. Максимальная концентрация регорафенибу в плазме крови на уровне около 2,5 мг / л достигается через 3-4 часа после приема разовой пероральной дозы 160 мг в виде 4 таблеток по 40 мг каждая. После разовых доз 60 мг или 100 мг средняя относительная биодоступность таблеток и перорального раствора составляла соответственно 69% и 83%.
Концентрации регорафенибу и его основных фармакологически активных метаболитов (М-2 и М-5) были выше при применении препарата после нежирного (легкого) завтрака, чем после завтрака с высоким содержанием жиров или в случае приема натощак. Если сравнивать с применением натощак, экспозиция регорафенибу повышалась на 48% при применении препарата вместе с жирным завтраком и на 36% при приеме с легким завтраком. Экспозиция метаболитов М-2 (N-оксид) и
М-5 (N-оксид и N-десметил) возрастает при применении регорафенибу с нежирным завтраком, в отличие от приема натощак, и снижается при применении с жирной пищей, в отличие от приема натощак.
Распределение. Профили отношение концентрация-время для регорафенибу и для основных циркулирующих метаболитов показали множественные пики в течение 24-часовых интервалов дозирования, обусловленные энтеропеченочной циркуляцией. Связывания регорафенибу с белками плазмы крови человека in vitro является высоким (99,5%). М-2 и М-5 имеют более высокие показатели связывания с белками плазмы in vitro
(99,8% и 99,95% соответственно), чем регорафениб. Метаболиты М-2 и М-5 являются слабыми субстратами
Р-гликопротеина.
Метаболит М-5 выступает слабым субстратом BCRP.
Метаболизм. Регорафениб главным образом метаболизируется в печени в ходе окислительного метаболизма, опосредованного CYP3A4, и глюкуронизации, опосредованной UGT1A9. В плазме крови человека выделены 2 основных и 6 второстепенных циркулирующих метаболитов регорафенибу.
Основными циркулирующими метаболитами регорафенибу в плазме крови человека является М-2 (N-оксид) и М-5 (N-оксид и N-десметил), что фармакологически активные и в равновесном состоянии находятся в таких же концентрациях в организме, как и регорафениб. М-2 проходит дальнейшую биотрансформацию в ходе процесса окислительного метаболизма с помощью CYP3A4 и глюкуронизации с помощью UGT1A9.
Количество метаболитов может снижаться или они могут испытывать гидролиза в желудочно-кишечном тракте под действием микрофлоры, благодаря чему обеспечивается реабсорбция неконъюгированного активного вещества и метаболитов (энтерогепатическая циркуляция).
Вывод. При пероральном применении среднее время полувыведения крови регорафенибу и его метаболита М-2 по данным различных исследований составляет от 20 до 30 часов. Период полувыведения метаболита М-5 составляет примерно 60 часов (от 40 до 100 часов).
Около 90% меченой изотопами дозы обнаруживали в течение 12 дней после применения, при этом почти 71% дозы выводилось с калом (47% как исходное соединение и 24% как метаболиты), а около 19% дозы выводилось с мочой в виде глюкуронидов. В равновесных условиях вывода глюкуронидов с мочой снижалось до менее 10%. Исходное соединение, проявляющееся в кале может быть продуктом распада глюкуронидов в кишечнике или результатом трансформации метаболита
М-2 (N-оксид) или неабсорбированными регорафенибом.
В желудочно-кишечном тракте под действием микрофлоры метаболит М-5 может превращаться в
М-4, обеспечивая реабсорбцию М-4 (энтерогепатическая циркуляция). М-5 окончательно выводится из организма с калом через М-4 в виде М-6 (карбоновая кислота).
Линейность / нелинейность. Системная экспозиция регорафенибу в равновесном состоянии увеличивается пропорционально дозе при применении доз до 60 мг и менее пропорционально при дозах более 60 мг.
Кумуляции регорафенибу в равновесном состоянии приводит к повышению концентрации препарата в плазме крови почти в два раза, что соответствует периоду полувыведения и частоте применения лекарственного средства.
Оба метаболита, М-2 и М-5, проявляют нелинейный характер кумуляции, что может быть обусловлено энтеропеченочной рециркуляцией или насыщением пути UGT1A9. Несмотря на то, что концентрации в плазме крови М-2 и М-5 после однократной дозы регорафенибу значительно ниже, чем концентрации исходного соединения, в равновесном состоянии плазменные концентрации М-2 и М-5 аналогичны концентрациям регорафенибу.
Печеночная недостаточность. Экспозиция регорафенибу и его метаболитов M-2 и M-5 походит у пациентов с незначительным нарушением функции печени (класс A по классификации Чайлда - Пью) и у пациентов с сохраненной печеночной функции. Ограниченные данные по пациентов с умеренным нарушением функции печени (класс B по классификации Чайлда - Пью) показали схожую экспозицию по сравнению с пациентами с нормальной функцией печени, которые принимали дозу регорафенибу 100 мг. Применение регорафенибу у пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени (класс С по классификации Чайлд-Пью) не изучались. Регорафениб выводится преимущественно печенью, экспозиция может повышаться у пациентов с печеночной недостаточностью.
Почечная недостаточность. Доступные клинические данные и данные фармакокинетического моделирования, основанные на физиологических показателях, показали схожую экспозицию в стабильном состоянии для регорафенибу и его метаболитов M-2 и M-5 у пациентов с почечной недостаточностью легкой и средней степени тяжести по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек.
Фармакокинетику регорафенибу не исследовалась у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью терминальной стадией заболевания почек. Однако данные фармакокинетического моделирования, основанные на физиологических показателях, не предусматривают релевантных изменений экспозиции в таких пациентов.
Пациенты пожилого возраста. В рамках исследуемого возрастного диапазона (29-85 лет) не выявлено никакого влияния возраста на фармакокинетику регорафенибу.
Пол. Пол не влияет на фармакокинетику регорафенибу.
Межэтнические различия. Экспозиция регорафенибу у представителей монголоидной расы (китайцы, японцы, корейцы) и представителей европеоидной расы не отличается.
Кардиоелектрофизиология / удлинение интервала QT. В специальном исследовании интервала QT с участием мужчин и женщин, больных раком, не обнаружено никаких признаков удлинение QTc после применения 160 мг регорафенибу в равновесном состоянии.
Стивар® показан для лечения взрослых пациентов с:
Повышенная чувствительность к действующему веществу или к любому из вспомогательных веществ.
Данное лекарственное средство может представлять опасность для окружающей среды.
Любой неиспользованный препарат или остатки следует утилизировать в соответствии с локальными требованиями.
Ингибиторы CYРЗА4 и UGT1A9 / индукторы CYРЗА4
По данным in vitro, регорафениб метаболизируется цитохромом CYРЗА4 и уридиндифосфат-глюкуронилтрансферазы UGT 1A9.
При применении кетоконазола (400 мг в течение 18 дней) - мощного ингибитора CYP3A4 - вместе с одноразовой дозой регорафенибу (160 мг на 5-е сутки) отмечалось повышение средней экспозиции (AUC) регорафенибу примерно на 33% и снижение средней экспозиции активных метаболитов, М 2 (N-оксид) и М-5 (N-оксид и N-десметил), почти на 90%. Рекомендуется избегать одновременного применения мощных ингибиторов активности CYP3A4 (кларитромицин, грейпфрутовый сок, итраконазол, кетоконазол, позаконазол, телитромицин и вориконазол), поскольку их влияние на равновесную концентрацию регорафенибу и его метаболитов не изучено.
Во время лечения регорафенибом следует избегать совместного применения сильнодействующих ингибиторов UGT1A9 (мефенаминовая кислота, дифлюнизал и нифлумова кислота), поскольку их влияние на равновесную концентрацию регорафенибу и его метаболитов не изучена.
Применение рифампицина (600 мг в течение 9 дней), мощного индуктора CYP3A4, с однократной дозой регорафенибу (160 мг на 7-е сутки) приводило к уменьшению AUC регорафенибу примерно на 50%, повышение средней экспозиции активного метаболита М-5 в 3-4 раза без изменений экспозиции активного метаболита М-2.
Субстраты UGT1A1 и UGT1A9
Данные in vitro свидетельствуют, что регорафениб и его активный метаболит М-2 подавляют глюкуронирования, что осуществляется с помощью UGT1A1 и UGT1A9, тогда как М-9 подавляет только UGT1A1 в концентрациях, получают в условиях in vivo в равновесном состоянии. При применении регорафенибу с 5-дневным интервалом до назначения иринотекана отмечалось повышение показателя AUC почти на 44% для SN-38 - субстрата UGT1A1 и активного метаболита иринотекана. Также наблюдалось повышение AUC иринотекана примерно на 28%. Это означает, что одновременное применение регорафенибу может увеличивать системную экспозицию субстратов UGT1A1 и UGT1A9.
Субстраты белка резистентности рака молочной железы (BCRP) и Р-гликопротеина
Данные in vitro свидетельствуют, что регорафениб, М-2 и М-5 являются ингибиторами BCRP (значение половинной МПК (ИК 50 ) от 40 до 70 наномоль (регорафениб), 390 наномоль (метаболит М-2) и 150 наномоль (метаболит М -5)) и регорафениб и М-2 являются ингибиторами и Р-гликопротеина (значение ИК 50 около 2 мкмоль (регорафениб) и 1,5 мкмоль (метаболит М-2)) при концентрациях, достигаемых in vivo стационарного состояния. При одновременном применении регорафенибу возможно повышение концентрации в плазме крови сопутствующих субстратов BCRР, таких как метотрексат, или субстратов Р-гликопротеина, таких как дигоксин.
Ингибиторы Р-гликопротеина и BCRP / индукторы Р-гликопротеина и BCRP
Исследования in vitro свидетельствуют, что активные метаболиты М-2 и М-5 являются субстратами Р-гликопротеина и BCRP. Ингибиторы и индукторы BCRP и Р-гликопротеина могут нарушать экспозицию М-2 и М-5. Клиническая значимость этих данных неизвестна.
Изоформ-селективные субстраты цитохрома
Данные in vitro указывают на то, что регорафениб является конкурентным ингибитором цитохрома CYP2C8 (значение константы замедление скорости выделения энзимов (К и) 0,6 мкмоль), CYP2C9 (значение К и 4,7 мкмоль), CYP2B6 (значение К и 5,2 мкмоль) в концентрациях, достигаемых в условиях in vivo в равновесном состоянии (максимальная концентрация в плазме крови -
8,1 мкмоль).
Ингибиторная активность in vitro в отношении CYP3A4 (значение К и - 11,1 мкмоль) и CYP2C19 (значение К и - 16,4 мкмоль) была менее выраженной.
Было проведено клиническое исследование маркерного субстрата для оценки влияния применения регорафенибу в дозе 160 мг в течение 14 дней на фармакокинетику маркерных субстратов CYP2C8 (розиглитазон), CYP2C9 (S-варфарин), CYP 2C19 (омепразол) и CYP3A4 (мидазолам).
Фармакокинетические данные указывают на то, что регорафениб может применяться одновременно с субстратами CYP2C8, CYP2C9, CYP3A4 и CYP2C19 без клинически значимых медикаментозных взаимодействий (см. Также раздел «Особенности применения»).
антибиотики
 Интернет-аптека А-Фарм directionsМаршрут Доставка по России, WhatsApp Время работы: Пн-Вс: 09:00-18:00 Открыто Доставка от семи дней | ||
| | СТИВАР табл. п/плен. оболочкой 40 мг фл. №84 Bayer (Германия) | 635,40000 |
