Препарат
Тиклид (Ticlid) - производное тиенопиридинов, тормозит агрегацию тромбоцитов благодаря блокаде рецепторов АДФ на мембранах тромбоцитов. Не влияет на циклооксигеназу или фосфодизстеразу. Действуя на мембранные рецепторы тромбоцитов, он вызывает ингибирование фосфолипазы С и увеличение внутриклеточного содержания Са2+ в тромбоцитах. При этом Тиклид обратимо тормозит вызываемое АДФ связывание тромбоцитов с фибриногеном, и, соответственно, влияет на взаимодействие между тромбоцитами.
В условиях in vitro Ticlid оказывает относительно слабое действие на агрегацию тромбоцитов и одно-временно тормозит рост эндотелиальных клеток. После приема внутрь Тиклид вызывает зависимое от времени и дозы торможение агрегации тромбоцитов и высвобождение содержимого гранул в тромбоцитах. Снижает вязкость крови и удлиняет время кровотечения. В клинических условиях он эффективен при раннем лечении ОИМ, нестабильной стенокардии, при преходящих нарушениях мозгового кровообращения, у больных после протезирования клапанов сердца и аортокоронарного шунтирования, а также, по данным исследования STIMS (1990), при периферическом атеросклерозе и перемежающейся хромоте.
По данным исследования CATS (1989), Тиклид в дозе 250 мг 2 раза в сутки у 1072 больных с тромбоэм-болическим инсультом при вторичной профилактике снижал частоту возникновения повторного инсульта, инфаркта миокарда и смертность от сосудистых заболеваний.
Ticlid не снижает уровень простациклина, а также способен увеличивать образование оксида азота эндотелиального происхождения у больных после трансплантации сердца. Это указывает на ан-титромбоцитарные и вазодилатирующие свойства препарата, несмотря на то, что такие больные регулярно получают поддерживающую терапию циклоспорином А, который является сильным иммунодепрессивным средством, вызывающим повреждение эндотелиальных клеток, повышение активности тромбоцитов и ингибирующим образование простациклина. Ticlid может индуцировать систему ферментов Р450 и влиять на метаболизм циклоспорина А (de Lorgeril М. и др., 1998).
Действие Ticlid начинается через 24-48 ч после приема. Пик действия отмечается на 3-6-й день, а продолжительность действия 4-10 дней.
Комбинация Ticlid с клопидогрелом вызывает антиагрегантный эффект через 24-48 ч, а пик действия наступает через 3-5 дней.
В больших исследованиях при длительном наблюдении было показано, что у больных с церебро-васкулярными заболеваниями Ticlid вызывает статистически достоверное снижение на 4,5% абсолютного риска развития тяжелых сосудистых осложнений по сравнению с плацебо (исследование CATS, 1989) и на 2% по сравнению с ацетилсалициловой кислотой (исследование TASS, 1989).
У больных после стентирования коронарных артерий частота тяжелых осложнений снижается к 30-му дню лечения при сравнении результатов профилактического приема Ticlid в комбинации с АСК и приема АСК в комбинации с антикоагулянтами.
Частота возникновения этих осложнений при применении первой комбинации препаратов была ниже:
у больных с разным риском - на 2,6% в исследовании FANTASTIC (1998) и на 4,6% в исследовании ISAR (1996);
у больных с высоким риском - на 5,4% (исследование MATIS, 1998).
У больных с гломерулонефритом Тиклид снижает протеинурию и увеличивает клиренс креатинина в большей степени, чем дипиридамол.
ФармакокинетикаTiclid быстро и эффективно всасывается в ЖКТ. Пик его концентрации (Сmax) в плазме крови достигается уже через 2 ч. Биодоступность составляет 80-90%, она увеличивается на 20% при приеме препарата после еды. В плазме крови Ticlid на 98% связан с белками (с альбумином, кислым гликопротеином и липопротеинами). Ticlid подвергается в организме интенсивному метаболизму в печени с образованием четырех основных метаболитов, из которых по крайней мере один обладает антитромбоцитарной активностью. Период полувыведения Ticlid (Т ½ ) после приема одной дозы 250 мг составляет около 12,6 ч, а после регулярного применения увеличивается до 4-5 дней. Его стационарная концентрация в крови достигается приблизительно через 14-21 день. Экскретируется с мочой, в основном в виде метаболитов, но V3 неизмененного препарата экскретируется с желчью и калом. Клиренс Ticlid уменьшается с возрастом.
Показания к применению:Показаниями к применению препарата
Тиклид являются:
- профилактика инсульта у больных с преходящими нарушениями мозгового кровообращения;
- профилактики артериальных тромбозов при облитерующих заболеваниях сосудов нижних конечностей (перемежающаяся хромота);
- при нестабильной стенокардии, после баллонной ангиопластики коронарных сосудов и после операции аортокоронарного шунтирования;
- при лечении препаратом больных посттромботической ретинопатией;
- профилактика повторного тромбоза при хроническом гемодиализе.
Способ применения:Внутрь, во время приема пищи. Суточная доза обычно делится на два приема.
Взрослым препарат
Тиклид назначают по 250 мг 2 раза/сут. Прием таблетки во время основного приема пищи вызван возможностью появления побочных эффектов со стороны пищеварительной системы.
Максимальная суточная доза -1 г (может назначаться только в течение короткого периода времени).
При хронической почечной недостаточности необходимо снижение дозы. При проведении гемодиализа назначается по 250-500 мг в течение длительного периода.
Побочные действия:Обычно
Тиклид хорошо переносится, однако у отдельных пациентов могу возникать следующие нежелательные эффекты:
Со стороны системы кроветворения: нейтропения, тромбоцитопения, агранулоцитоз (чаще эти изменения появляются в первые 3 месяцев лечения).
Со стороны свертывающей системы крови: локальные подкожные гематомы, носовые кровотечения, гематурия, желудочно-кишечные кровотечения или интенсивное кровотечение после хирургического вмешательства.
Со стороны пищеварительной системы: диарея, тошнота, рвота (возникают в течение первых 3 месяцев приема препарата, проходят, как правило, самостоятельно в течение 2-3 недель и редко, являются причиной прекращения лечения), метеоризм, повышение активности печеночных трансаминаз; редко — нарушения функции печени (гепатит, холестатическая желтуха); в единичных случаях — боль в животе.
Аллергические реакции: редко - сыпь, зуд, крапивница (возникают в течение первых 3 месяцев приема препарата и исчезают в течение нескольких дней после прекращения лечения); в единичных случаях — ангионевротический отек, синдром Стивенса Джонсона, мультиформная эритема, эксфолиативный дерматит.
Прочие: в единичных случаях - головокружение, шум в ушах, васкулит, волчаночный синдром.
Противопоказания:Тиклид не должен использоваться: у пациентов с гиперчувствительностью к тиклопидину и любым вспомогательным веществам входящим в состав Ticlid, у пациентов с заболеваниями со склонностью к кровотечениям (язвенная болезнь желудка или двенадцатиперстной кишки, геморрагический инсульт); у пациентов с геморрагическими диатезами; у пациентов с заболеваниями крови (удлинением времени кровотечения); у пациентов с гематологическими нарушениями (лейкопения, тромбоцитопения или агранулоцитоз в анамнезе); у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью; во время беременности и лактации.
Беременность:Исследования, проведенные на животных, не выявили наличие прямого или косвенного влияния
Тиклид на репродуктивную функцию самок.
Препарат можно назначать при беременности лишь в случае крайней необходимости, если предполагаемая польза для матери превышает возможный риск для плода. При лечении женщин, находящихся в детородном возрасте, лечащий врач должен взвесить соотношение пользы и риска лечения и рассмотреть альтернативные возможности лечения.
Неизвестно выделяется ли тиклопидин с материнским молоком. Поэтому назначение Тиклид в период лактации возможно только с особой осторожностью и после оценки соотношения польза/риск.
В связи с этим, если Ticlid назначают женщине детородного возраста, она должна быть предупреждена о том, что в случае беременности или планируемой беременности ей необходимо связаться с врачом с тем, чтобы вовремя отменить препарат.
Взаимодействие с другими лекарственными средствами:Некоторые препараты могут взаимодействовать с
Тиклид благодаря их антитромбоцитарным свойствам. Это такие вещества, как ацетилсалициловая кислота и другие НПВС, клопидогрел, тирофибан, эптифибатид, абциксимаб и илопрост. Одновременное применение нескольких, ингибирующих агрегацию тромбоцитов средств, а также их комбинирование с гепарином, пероральными антикоагулянтами и тромболитиками, может существенно увеличивать риск кровотечения, поэтому должен проводиться регулярный клинический и лабораторный контроль.
Комбинации, требующие особой осторожности:
Теофиллин (основание и соли) и аминофиллин:
Повышение уровня теофиллина в плазме с риском передозировки (снижение плазменного клиренса теофиллина). Требуется клинический контроль, а также измерение уровней теофиллина в плазме. Дозировку теофиллина следует при необходимости модифицировать в ходе лечения тиклопидином и после его окончания.
Фенитоин: Повышенные уровни фенитоина в плазме с признаками передозировки (подавление метаболизма фенитоина). Требуется клинический контроль и измерение уровней фенитоина в плазме.
Циклоспорин: Концентрации циклоспорина в крови понижаются. Следует увеличить дозу циклоспорина при контроле его концентрации. После отмена тиклопидина доза должна быть снижена.
Дигоксин: Совместное применение с дигоксином снижает на 15% концентрацию последнего в плазме крови.
Прочие взаимодействия: антациды, уменьшая всасывание, снижают концентрацию тиклопидина в плазме крови на 18%; одновременный прием с циметидином, может приводит к замедлению выведения тиклопидина; миелотоксичеекие лекарственные средства повышают риск угнетения костномозгового кроветворения.
Передозировка:На основании результатов экспериментов на животных, передозировка препарата
Тиклид может вызывать тяжелое желудочно-кишечное повреждение.
Необходим тщательный контроль за функцией жизненноважных органов и показателей гемостаза (время кровотечения).
При острой передозировке Тиклид, если незадолго перед этим больной принимал пищу, необходимо сразу же промыть желудок или вызвать рвоту.
В исследованиях in vitro было показано, что активированный уголь несколько адсорбирует Ticlid. При необходимости следует провести симптоматическую терапию.
Условия хранения:Хранить в сухом месте при температуре не выше 25оС.
Хранить в недоступном для детей месте.
Форма выпуска:Тиклид - таблетки, белого цвета, круглые, двояковыпуклые, без риски с обеих сторон.
Упаковка: по 250мг, по 50 таблеток в упаковке.
Состав:1 таблетка Тиклид содержит 250 мг активное вещество: 5-(2-chlorobenzyl)-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridine: (Ticlopidin).
Вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая, поливидон К30, лимонная кислота безводная, крахмал кукурузный, магния стеарат, стеариновая кислота.
Состав оболочки: опадрай белый (гипромеллоза, титана диоксид, макрогол, полисорбат 80).
Дополнительно:Чаще всего нарушения кроветворения и склонность к кровотечениям, возникающие на фоне приема Тиклид, связаны с недостаточно частым контролем показателей коагуляции или поздней диагностикой этих нарушений.
Чрезмерное, угнетение коагуляции происходит, главным образом, у пациентов, принимающих одновременно с Ticlid антикоагулянты, ацетилсалициловую кислоту или другие НПВС. Поэтому не рекомендуется на фоне приема Ticlid применять препараты, влияющие на свертывающую систему крови (антикоагулянты для приема внутрь, гепарин, ацетилсалициловая кислота). Если сопутствующее применение этих препаратов абсолютно необходимо, следует регулярно контролировать показатели коагуляции.
Пациент должен быть предупрежден, что при усилении кровоточивости или появлении признаков воспалительного заболевания (например, ангины, лихорадки, налетах на слизистой миндалин) необходимо сообщить об этом врачу. Врача также нужно информировать о приеме других препаратов, особенно антикоагулянтов и НПВС. В период приема препарата Ticlid нельзя самостоятельно (без консультации с врачом) применять анальгетики и жаропонижающие препараты.
При планировании проведения хирургического вмешательства (даже небольшого, например, экстракции зуба), врач должен быть проинформирован о том, что пациент принимает Ticlid. Если есть возможность, прием препарата следует прекратить, По крайней мере, за 10 дней до процедуры. В случае срочного оперативного вмешательства необходимо ввести метилпреднизолон в дозе 0.5-1.0 мг/кг массы тела или провести трансфузию тромбоцитарной массы.
Тиклопидин метаболизируется преимущественно печенью. Врач должен быть проинформирован о наличии у пациента острого заболевания печени или о заболевании печени в анамнезе. В случае появления признаков заболевания печени (желтухи, истеричности склер, бесцветного стула или необычно темной мочи) следует немедленно сообщить об этом врачу.
На фоне длительного применения Тиклид может наблюдаться увеличение активности щелочной фосфатазы или трансаминаз, повышение уровня холестерина и триглицеридов. Следует проводить периодический контроль биохимического анализа крови в течение первых 3 месяцев лечения.
До начала применения Тиклид и затем каждые 2 недели в течение первых 3 месяцев лечения необходимо проводить контроль количества тромбоцитов и лейкоцитарной формулы.
Поскольку применение препарата Ticlid связано с риском развития острой нейтропении и/или агранулоцитоза, его не следует назначать пациентам с повышенной чувствительностью к ацетилсали-циловой кислоте или в случае неэффективности применения ацетилсалициловой кислоты.
Эффективность и безопасность приема Ticlid необходимо контролировать одним из следующих способов:
Гематологический контроль
Проводится в начале лечения. Представляет собой дифференцированный клинический анализ крови (в том числе подсчет тромбоцитов). Его следует повторять каждые 2 недели в течение первых 3 месяцев терапии. Если лечение прекращено в ходе первых 3 месяцев, в течение 2 недель после прекращения лечения, необходим контроль за нейтрофилами и тромбоцитами.
В случае нейтропении (<1500 нейтрофилов/мм3) или тромбоцитопении (<100000 тромбоцитов/мм3) лечение следует прервать, а контрольные анализы крови с подсчетом тромбоцитов и других элементов крови - проводить до получения нормальных результатов.
Контроль гемостаза
Тиклид следует применять с осторожностью при риске кровотечения.
Если больному предстоит хирургическое вмешательство, в случае нежелательности эффекта подавления тромбоцитов, лечение следует прекратить как минимум за десять дней до хирургического вмешательства.
В случае срочной хирургической операции для сокращения риска кровотечений и уменьшения времени кровотечения можно использовать 3 метода, совместно или по отдельности:
1) введение 0.5-1.0 мг/кг метилпреднизолона в/в, медленно. При необходимости повторно;
2) введение десмопрессина в дозе 0.2-0.4 мкг/кг;
3) трансфузия свежих тромбоцитов в форме концентрата тромбоцитной массы.
Клинический контроль
Всех больных, принимающих Ticlid, следует поставить в известность о том, что появление повышенной температуры, появлении болей в горле, изъязвлений в полости рта, длительных или необычных кровотечений, кровоподтеков, кровавой рвоты и стула (мелены) требует от больного немедленного обращения к врачу.
Клинический диагноз тромботической тромбоцитопенической пурпуры (ТТП) может быть поставлен при наличии тромбоцитопении, гемолитической анемии, неврологических симптомов, дисфункции почек и высокой температуры. Начало может быть неожиданным. Большинство случаев были зафиксированы в первые 8 недель после начала терапии. Прогноз очень серьезный (известны смертельные случаи от ТТП).
Препарат следует применять с осторожностью у больных с нарушенной функцией печени, а в случае развития гепатита или желтухи нужно прекратить лечение.
При тяжелой диарее лечение следует приостановить.
Применение Ticlid при почечно-печеночной недостаточности. У пациентов с почечно-печеночной недостаточностью назначение Ticlid может вызвать увеличение частоты возникновения побочных эффектов, в результате чего может потребоваться корректировка разовых доз Тиклид. При необходимости длительного лечения таких пациентов следует регулярно контролировать фунцию этих органов.
Пациенты пожилого возраста. В пожилом возрасте у пациентов данной категории может наблюдаться повышенная склонность к разнообразным негативным реакциям, развивающимся на почве сосудистой недостаточности. К таким реакциям относится сонливость, головокружение, мышечная слабость, изменение АД и т.д., что может привести к необходимости коррекции доз Ticlid.
