Варгатеф - противоопухолевый препарат. Нинтеданиб.
Нинтеданиб - тройной ингибитор ангиокиназы, блокирующий рецепторы фактора роста эндотелия сосудов 1-3 (VEGFR 1-3), рецепторы тромбоцитарного фактора роста α и β (PDGFR α и β) и рецепторы фактора роста фибробластов 1-3 (FGFR 1-3), через которые реализуется активность киназы. Нинтеданиб взаимодействует с АТФ-связывающим участком этих рецепторов и блокирует внутриклеточную передачу сигналов, которая крайне важна для пролиферации и выживания эндотелиальных и периваскулярных клеток (перицитов и гладкомышечных клеток сосудов), а также особенно важна для пролиферации, миграции и трансформации фибробластов, представляющих основные патологические механизмы идиопатического легочного фиброза (ИЛФ). Кроме того, ингибируются Fms-подобная протеинтирозинкиназа (Flt-3), лимфоцит-специфическая протеинтирозинкиназа (Lck) и протоонкогенная протеинтирозинкиназа (Src). Фармакодинамические эффекты. Опухолевый ангиогенез является процессом, который вносит существенный вклад в рост, прогрессирование и образование метастазов опухоли. Этот процесс преимущественно запускается проангиогенными факторами, такими как фактор роста эндотелия сосудов и основной фактор роста фибробластов (VEGF и bFGF), секретируемыми опухолевыми клетками, чтобы привлечь эндотелиальные и периваскулярные клетки хозяина и облегчить доставку кислорода и питательных веществ через сосудистую систему. Нинтеданиб эффективно противодействует образованию и развитию сосудистой системы опухоли, приводит к замедлению и остановке роста опухоли. Активация сигнальных каскадов FGFR и PDGFR особенно важна для пролиферации, миграции легочных фибробластов/миофибробластов, характерных клеток в патогенезе ИЛФ. Потенциальное воздействие на ингибирование VEGFR в патогенезе ИЛФ в настоящее время полностью не выяснено. Считается, что на молекулярном уровне нинтеданиб ингибирует сигнальные каскады FGFR и PDGFR, играющие роль в пролиферации и миграции легочных фибробластов, путем взаимодействия с АТФ-зоной связывания внутриклеточного домена рецептора, таким образом, вмешиваясь в процессы перекрестной активации путем аутофосфорилирования гомодимеров рецепторов. In vitro таргетные рецепторы ингибировались нинтеданибом в малых концентрациях, измеряемых наномолями. В человеческих легочных фибробластах, полученных от пациентов с ИЛФ, нинтеданиб ингибировал PDGF-, FGF- и VEGF-стимулированную пролиферацию клеток, значения полумаксимальной эффективной концентрации (ЕС50) составили 11 нмоль/л, 5.5 нмоль/л и менее чем 1 нмоль/л соответственно.
Местнораспространенный, метастатический или рецидивирующий немелкоклеточный рак легкого (аденокарцинома) после химиотерапии первой линии в комбинации с доцетакселом; идиопатический легочный фиброз (идиопатический фиброзирующий альвеолит); для лечения и замедления прогрессирования заболевания.
Препарат принимают внутрь, предпочтительно во время еды. Капсулы следует проглатывать целиком, запивая водой, не разжевывая и не разламывая. Пропуск дозы. Если очередная доза препарата Варгатеф пропущена, следует продолжить прием препарата в изначально рекомендуемой дозе по расписанию следующего приема препарата. Если доза была пропущена, пациент не должен принимать дополнительную дозу препарата.
Эффективность и безопасность нинтеданиба у пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек (клиренс креатинина < 30 мл/мин) не были изучены. Через почки выводится менее 1% разовой дозы нинтеданиба.
Индукторы/ингибиторы P-gp. Нинтеданиб является субстратом для P-gp. Показано, что совместное применение с активным ингибитором P-gp кетоконазолом увеличивает экспозицию нинтеданиба, судя по величине AUC, в 1.61 раза, а судя по величине Сmax, в 1.83 раза.
Беременность. Специальных исследований по применению препарата Варгатеф во время беременности у человека не проводилось, однако в доклинических исследованиях у животных установлена репродуктивная токсичность этого препарата. Поскольку нинтеданиб может обладать эмбриотоксическим действием у человека, он не должен применяться во время беременности, и, по меньшей мере, перед началом лечения рекомендуется проведение теста на беременность.
Пациенткам следует немедленно сообщить врачу о развитии беременности во время терапии препаратом Варгатеф. Если во время терапии развивается беременность, пациентку необходимо проинформировать о потенциальной опасности эмбриотоксического воздействия препарата. Также должен рассматриваться вопрос о прекращении лечения препаратом Варгатеф.
Женщинам детородного возраста, принимающим препарат Варгатеф, следует рекомендовать использовать надежные методы контрацепции во время применения препарата и на протяжении, по крайней мере, 3 месяцев после приема последней дозы.
Грудное вскармливание. Специальных исследований о выделении нинтеданиба и его метаболитов в грудное молоко у человека не проводилось. В доклинических исследованиях показано, что у крыс в период лактации в грудное молоко проникает небольшое количество нинтеданиба и его метаболитов (≤ 0,5% от величины применявшейся дозы). Поэтому нельзя исключить риск для новорожденных и грудных детей. Во время лечения препаратом Варгатеф кормление грудью следует прекратить.
Фертильность. В доклинических исследованиях признаков нарушений фертильности у самцов выявлено не было. В исследованиях, во время которых уровень системного воздействия препарата был сравним с уровнем, достигающимся при использовании максимальной рекомендуемой дозы у человека (250 мг два раза в день), признаков нарушений фертильности у самок крыс обнаружено не было.
За информацией о влиянии доцетаксела на беременность, грудное вскармливание и фертильность, пожалуйста, обратитесь к соответствующей инструкции по применению этого препарата.
Наиболее часто сообщавшимися нежелательными реакциями, связанными с применением нинтеданиба, были диарея, тошнота и рвота, боль в области живота, снижение аппетита, снижение массы тела и повышение уровня ферментов печени.
Метаболические нарушения и нарушения питания: снижение аппетита, снижение массы тела - часто.
Нарушения со стороны сосудов: повышение артериального давления - нечасто.
Нарушения со стороны ЖКТ: диарея, тошнота, боль в области живота; очень часто - рвота.
Нарушения со стороны гепатобилиарной системы: повышение уровня печеночных ферментов; повышение активности АЛТ, АСТ, повышение активности гамма-глутамилтрансферазы (ГГТ); повышение активности щелочной фосфатазы, повышение концентрации билирубина.
Диарея. В исследованиях INPULSIS диарея была наиболее часто репортируемым желудочно-кишечным явлением у 62,4% по сравнению с 18,4% пациентов, получавших препарат Варгатеф или плацебо, соответственно. У большинства пациентов данные явления были легкой и средней степени тяжести и отмечались на протяжении первых 3 месяцев лечения. Диарея стала причиной прекращения терапии препаратом Варгатеф у 4,4% пациентов.
Повышение печеночных ферментов. Повышение ферментов печени было зарегистрировано у 13,6% пациентов, получавших нинтеданиб. В большинстве случаев повышение активности трансаминаз было обратимым и не сопровождалось клиническими симптомами повреждения печени.
Тошнота и рвота были часто сообщаемыми нежелательными явлениями. У большинства пациентов отмечалась тошнота и рвота легкой или средней степени тяжести. Тошнота стала причиной прекращения лечения препаратом нинтеданиб у 2% пациентов. Рвота стала причиной прекращения лечения у 0,8 % пациентов.
Диарея. Диарея является часто сообщавшимся нежелательным явлением со стороны ЖКТ. Отмечается тесная временная связь между развитием диареи и применением доцетаксела. В клиническом исследовании LUME-Lung 1 диарея легкой и средней степени тяжести отмечалась у большинства пациентов. Диарея отечалась у 43,4 % (≥ 3 степени тяжести : 6,3 %) при использовании комбинированного лечения пациентов c доцетакселом. Большинство пациентов оправились от диареи после прерывания лечения, противодиарейной терапии и снижения дозы нинтеданиба.
Повышение печеночных ферментов и гипербилирубинемия. Нарушение со стороны печеночных ферментов и гипербилирубинемия отмечались у 42,8% пациентов. Примерно одна треть пациентов относилась ≥ 3 классу степени тяжести. В большинстве случаев повышение печеночных ферментов было обратимым и не сопровождалось клиническими симптомами повреждения печени.
Нейтропения, фебрильная нейтропения и сепсис. Сепсис и фебрильная нейтропения отмечались как осложнения нейтропении. Степень развития сепсиса (1,3%) и фебрильной нейтропении (7,5%) возрастала при лечении нинтеданибом по сравнению с плацебо. Важно проводить анализ крови пациента во время комбинированного лечения с доцетакселем.
Кровотечение. Кровотечение является часто сообщавшимся нежелательным явлением ввиду механизма действия нинтеданиба, частота возникновения кровотечений была сопоставима между 2 группами исследований (плацебо: 11,1%, нинтеданиб: 10,9%) у больных с аденокарциномой.
Прободения. В связи с механизмом действия нинтеданиба могут возникать прободения. Тем не менее, частота больных с желудочно-кишечными прободениями была низкой.
Периферическая нейропатия. Наблюдалось, что при лечении доцетакселем возникает периферическая нейропатия. Сообщалось о периферической нейропатии 16,5% пациентов в группе плацебо и 19,1% пациентов в группе нинтеданиба.
Такие часто сообщающиеся побочные эффекты, как тошнота и рвота, в большинстве случаев были легкой или средней степени тяжести.
Симптомы: в клинических исследованиях нинтеданиб изучался в максимальной однократной дозе 450 мг 1 раз/сут. Также зафиксированы случаи передозировки при применении препарата в максимальной дозе 600 мг в течение 8 дней. Наблюдавшиеся нежелательные явления были сопоставимы с известным профилем безопасности нинтеданиба: увеличение активности ферментов печени и нарушения со стороны ЖКТ. Пациенты полностью восстановились после нежелательных явлений. В исследованиях INPULSIS был зафиксирован один случай непреднамеренного повышения дозы до 600 мг 2 раза/сут на протяжении 21 дня у пациента с ИЛФ. В период некорректного приема препарата было зафиксировано развитие несерьезного нежелательного явления (назофарингит), которое купировалось в данном периоде без регистрации каких-либо других нежелательных реакций. Лечение: специфического антидота на случай передозировки нет. При подозрении на передозировку необходимо отменить Варгатеф и проводить симптоматическую терапию.
Хранить в оригинальной упаковке в недоступном для детей, сухом месте при температуре не выше 25°С. Срок годности 3 года.
Условия отпуска по рецепту.
100 мг. По 10 капсул помещают в контурную ячейковую упаковку из фольги алюминиевой. По 6 или 12 контурных упаковок вместе с инструкцией по медицинскому применению на государственном и русском языках помещают в картонную пачку.
150 мг. По 10 капсул помещают в контурную ячейковую упаковку из фольги алюминиевой. По 6 контурных упаковок вместе с инструкцией по медицинскому применению на государственном и русском языках помещают в картонную пачку.
Активное вещество - нинтеданиба этансульфонат 120,40 мг, что соответствует 100,00 мг нинтеданиба основания.
Вспомогательные вещества: триглицериды средней цепи, твердый жир, лецитин.
Оболочка капсулы: желатин, глицерин 85%, титана диоксид (Е171), железа оксид красный Е172 в смеси с глицерином 85%, железа оксид желтый Е172 в смеси с глицерином 85%, чернила Опакод тип S-1-17823.
Желудочно-кишечные расстройства. Диарея. Лечение диареи (адекватная гидратация и антидиарейные лекарственные средства, например, лоперамид) следует проводить при появлении первых признаков. В случае развития диареи может потребоваться прерывание лечения, снижение дозы или прекращение терапии. Тошнота и рвота. В случае сохранения тошноты и рвоты, несмотря на симптоматическое лечение (включая противорвотную терапию), может потребоваться снижение дозы, прерывание лечения или прекращение терапии. Диарея и рвота могут приводить к обезвоживанию с нарушением или без нарушения водно-электролитного баланса, что может приводить к нарушениям функции почек. В случае обезвоживания рекомендуется восстановление водно-электролитного баланса. Если возникают существенные желудочно-кишечные нежелательные явления, необходимо проведение контролировать концентрации электролитов в крови. Нейтропения и сепсис. Во время терапии НМРЛ препаратом Варгатеф, в частности при комбинации с доцетакселом, необходимо проводить мониторинг форменных элементов крови на предмет развития нейтропении и возможных последующих осложнений в виде сепсиса или фебрильной нейтропении. Частое мониторирование всех форменных элементов крови следует осуществлять в начале каждого цикла лечения у пациентов, получающих терапию нинтеданибом в комбинации с доцетакселом, в период наименьших значений нейтрофилов, а также при наличии клинических показаний после окончания последнего цикла терапии данной комбинацией. Нарушения функции печени. Безопасность и эффективность препарата не изучалась у пациентов с нарушениями функции печени средней (класс В по шкале Чайлд-Пью) или тяжелой (класс С по шкале Чайлд-Пью) степени. Поэтому у таких пациентов применение препарата Варгатеф не рекомендуется. НМРЛ. В связи с повышением концентрации препарата в крови риск развития нежелательных явлений может быть выше у пациентов с легкими нарушениями функции печени (класс А по шкале Чайлд-Пью). При проведении терапии нинтеданибом наблюдались случаи лекарственного поражения печени. В пострегистрационном периоде были получены сообщения о тяжелых формах лекарственного поражения печени с летальным исходом. После начала терапии рекомендуется тщательный контроль активности печеночных трансаминаз, ЩФ и концентрации билирубина (периодически, во время начала комбинации с доцетакселом, т.е. в начале каждого лечебного цикла). Если отмечается существенное повышение активности печеночных ферментов, может потребоваться прерывание лечения, уменьшение дозы или прекращение терапии препаратом Варгатеф. Перед началом комбинированного лечения препаратом Варгатеф и доцетакселом следует определять активность трансаминаз, ЩФ и содержание билирубина. Эти показатели следует контролировать в зависимости от клинических показаний или периодически во время лечения, например, в фазе комбинации с доцетакселом в начале каждого цикла терапии и ежемесячно, если прием препарата Варгатеф продолжается в виде монотерапии после прекращения терапии доцетакселом. Если выявляется соответствующее повышение активности ферментов печени, может потребоваться перерыв в лечении, снижение дозы или прекращение терапии препаратом Варгатеф. Следует проводить поиск альтернативных причин повышения активности ферментов печени и принятие соответствующих мер при необходимости. В случае повышения активности ферментов печени (ACT/АЛТ) более чем в 3 раза по сравнению с ВГН в сочетании с повышением уровня билирубина в 2 и более раза по сравнению с ВГН и повышением активности ЩФ менее чем в 2 раза по сравнению с ВГН, терапию препаратом Варгатеф следует прервать. Если не будет установлена альтернативная причина изменений этих лабораторных показателей,Варгатеф следует окончательно отменить. Для пациентов женского пола и азиатского происхождения характерен более высокий риск повышения активности печеночных ферментов. Увеличение экспозиции нинтеданиба характеризовалось линейной зависимостью от возраста пациента, а также было обратно пропорционально массе тела, что также может повлечь за собой более высокий риск повышения активности печеночных ферментов. У пациентов с этими факторами риска рекомендуется тщательный контроль показателей функции печени. ИЛФ. В связи с повышением концентрации препарата в крови риск развития нежелательных явлений может быть выше у пациентов с легкими нарушениями функции печени (класс А по шкале Чайлд-Пью). Пациенты с легкими нарушениями функции печени (класс А по шкале Чайлд-Пью) должны получать сниженную дозу препарата Варгатеф. При проведении терапии нинтеданибом наблюдались случаи лекарственного поражения печени. В пострегистрационном периоде были получены сообщения о несерьезных и серьезных случаях лекарственного поражения печени, включая тяжелые формы лекарственного поражения печени с летальным исходом. Большая часть нарушений со стороны печени наблюдаются в течение первых 3 месяцев терапии.
| Варгатеф, 100 мг, капсулы мягкие, 60 шт. Boehringer Ingelheim, Германия | 80,00000 |
| Варгатеф, 150 мг, капсулы мягкие, 60 шт. Boehringer Ingelheim, Германия | 120,00000 |
Аптека Бурденко directionsМаршрут Доставка по России, Время работы: Пн-Вс: 08:00-22:00 Открыто | ||
| Варгатеф капс мягк 150мг бл N10x6 Каталент Эбербах/Берингер Ингельхайм ГЕР | 69,80000 |
| Варгатеф капс мягк 100мг бл N10x6 Каталент Эбербах/Берингер Ингельхайм ГЕР | 80,50000 |
REDapteka directionsМаршрут Доставка по России, Время работы: Пн-Вс: 09:00-21:00 Сейчас закрыто | ||
| ВАРГАТЕФ 150мг N60 капс. мягкие Каталент Германия Эбербах ГмбХ Каталент Германия Эбербах ГмбХ | 157,30000 |
| ВАРГАТЕФ 100мг N60 капс. мягкие Каталент Германия Эбербах Гмбх | 93,80000 |
Аптека на Мира directionsМаршрут Доставка по России, Время работы: Пн-Вс: 08:00-21:00 Сейчас закрыто | ||
| Варгатеф капс мягк 100мг бл N10x6 Каталент Эбербах/Берингер Ингельхайм ГЕР | 53,49000 |
| Варгатеф капс мягк 150мг бл N10x6 Каталент Эбербах/Берингер Ингельхайм ГЕР | 58,49000 |
Москва, Ленинский пр-т., 109, Время работы: Пн-Пт: 09:00-20:00, Сб-Вс: 09:00-18:00 Сейчас закрыто | ||
| Варгатеф капс мягк 150мг бл N10x6 Каталент Эбербах/Берингер Ингельхайм ГЕР | 58,48000 |
| Варгатеф капс мягк 100мг бл N10x6 Каталент Эбербах/Берингер Ингельхайм ГЕР | 53,48000 |