Препарат
Альфаферон - противовирусное лекарственное средство. Связываясь со специфическими рецепторами на поверхности еще неинфицированных клеток, интеферон альфа повышает их устойчивость к проникновению вирусов, способствует образованию специфических ферментов, таких как:
олигоаденилатсинтетаза, которая, в свою очередь, активирует эндорибонуклеазу, разрушающую вирусную РНК и тем самым предотвращающую ее репликацию; протеинкиназа, фосфорилирующая белок eIF-2 (эукариотический фактор инициации трансляции), при этом eIF-2, образуя неактивный комплекс с фактором eIF2B, нарушает внутриклеточный синтез белков; активация протеинкиназы вызывает индукцию другого клеточного фермента РНКазы, которая разрушает РНК, что блокирует внутриклеточный синтез белков и приводит к гибели вируса и инфицированных вирусом клеток хозяина.
Интерфероны индуцируют образование белков, известных под общим названием интерферонстимулируемые гены, которые участвуют в уничтожении вирусов и препятствуют размножению вирусов через активацию белка р53. Белок р53 уничтожает инфицированные вирусом клетки через механизм апоптоза.
Интерфероны активируют молекулы главного комплекса гистосовместимости ГКГС I и ГКГС II и иммунопротеасому. Повышение экспрессии генов ГКГС I и ГКГС II улучшает презентацию вирусных пептидов цитотоксичным Т-клеткам и Т-хелперам соответственно; Т-хелперы вырабатывают цитокины, которые координируют взаимодействие клеток иммунной системы. Иммунопротеасома способствует распознаванию и уничтожению инфицированных вирусом клеток Т-клетками.
Таким образом, интерферон альфа оказывает непосредственное действие не на вирусы, а на еще неинфицированные вирусом клетки, вызывая в них ряд изменений, обеспечивающих способность клетки противостоять вирусу.
Антипролиферативное действие Альфаферона реализуется через активацию белка р53.
Иммуномодулирующее действие Альфаферона выражается в прямом стимулировании активности макрофагов и NK-клеток (естественных киллерных клеток) и происходит следующим образом: макрофаги вовлекаются в процесс презентации антигена иммунокомпетентным клеткам, а NK-клетки участвуют в иммунном ответе организма на опухолевые клетки.
ФармакокинетикаПри внутривенном (в/в) введении в крови быстро создается высокая концентрация интерферона альфа и снижается ниже минимально определяемого значения (менее 0,01%) в течение 24 часов. При внутримышечном (в/м) и подкожном (п/к) введении концентрация препарата сохраняется в крови более длительно.
При в/м введении препарат всасывается из места введения практически полностью. Максимальная концентрация в плазме определяется через 1-6 часов, стабильная концентрация удерживается в течение 6-12 часов с последующим постепенным снижением до полного исчезновения препарата, через 18-36 часов. При п/к введении препарат медленно всасывается через лимфатические сосуды.
Интерферон альфа проникает через гематоэнцефалический барьер в незначительном количестве и в ликворе обнаруживается в минимальной концентрации (от введенной дозы препарата).
Циркулирующий интерферон альфа фильтруется через клубочки почки, затем, реабсорбируется в проксимальных канальцах почки, подвергаясь протеолитической деградации лизосомальными ферментами до аминокислот. В незначительном количестве неизмененный инферферон альфа и продукты деградации (пептиды) выводятся с мочой. Период полувыведения - около 6 часов.
У пациентов с нормальной функцией печени и почек, не наблюдается сколько-нибудь значимой кумуляции препарата, даже при его длительном применении.
Показания к применению:Препарат
Альфаферон применяется при неопластических процессах: волосатоклеточный лейкоз (трихолейкемия), множественная миелома, неходжкинская лимфома, грибовидный микоз, хронический миелолейкоз, саркома Калоши у пациентов с синдромом приобретенного иммунодефицита (СПИД)* не имеющих в анамнезе оппортунистических инфекций, рак почки, злокачественная меланома.
Альфаферон применяется при вирусных заболеваниях: хронический активный гепатит В с наличием маркеров вирусной репликации таких как ВГВ-ДНК, вирусной ДНК- полимеразы или HBeAg; хронический гепатит С у пациентов с высокой активностью «печеночных» ферментов, но без печеночной недостаточности; остроконечные кондиломы.
Способ применения:Режим дозирования устанавливается с учетом формы заболевания и изменяется в процессе лечения в зависимости от индивидуальной реакции пациента.
Препарат
Альфаферон вводят в/м или п/к. При тромбоцитопениях, с количеством тромбоцитов менее 50000/мкл его следует вводить п/к. Высокие дозы препарата (9 млн МЕ/сутки и выше) следует вводить в/в капельно медленно (в течение 30-60 минут). Для этого необходимую дозу препарата разводят в 50 мл физиологического раствора.
Волосатоклеточный лейкоз (трихолейкемия): рекомендуемую начальную дозу 3 млн ME в день вводят в/м или п/к 3 раза в неделю в течение 6 месяцев.
При неэффективности терапии, следует отменить препарат. Если наблюдается положительная динамика, то следует продолжать лечение вплоть до улучшения гематологических показателей, а после достижения стабильности показателей следует проводить терапию еще в течение 3 месяцев.
Множественная миелома: начальную дозу 3 млн ME вводят в/м или п/к 3 раза в неделю. При хорошей переносимости препарата дозу увеличивают каждую неделю до максимальной 6-12 млн ME 3 раза в неделю. Этот режим следует поддерживать в течение неограниченного времени, кроме тех случаев, когда заболевание прогрессирует слишком быстро или появляется непереносимость препарата пациентом.
Неходжкинская лимфома: рекомендуемую дозу 5 млн ME вводят в/м или п/к 3 раза в неделю в течение 18 месяцев.
Грибовидный микоз: начальную дозу 3 млн ME в день вводят в/м или п/к. Дозу увеличивают каждую неделю при хорошей переносимости препарата до максимальной дозы 9-12 млн МЕ/день. По окончании 3 месяцев переходят на поддерживающую терапию дозами 6-12 млн ME 3 раза в неделю.
Хронический миелолейкоз: начальную дозу 3 млн ME в день вводят в/м или п/к. Эту дозу увеличивают каждую неделю при хорошей переносимости препарата до максимальной дозы 9 млн ME ежедневно. После стабилизации количества лейкоцитов дозу можно назначать 3 раза в неделю. Этот режим следует поддерживать в течение неограниченного времени, кроме тех случаев, когда заболевание прогрессирует слишком быстро или появляется непереносимость препарата пациентом.
Саркома Капоши у пациентов со СПИДом: начальную дозу 3 млн МЕ/день вводят в/м или п/к. Эту дозу постепенно увеличивают при хорошей переносимости препарата до максимальной дозы 9-12 млн МЕ/день. Через 2 месяца переходят на поддерживающую терапию - по 9-12 млн ME 3 раза в неделю.
Рак почки: начальную дозу 3 млн ME в день вводят в/м или п/к. Дозу увеличивают каждую неделю до максимальной дозы 6-9 млн ME в день. Через 3 месяца можно начинать поддерживающую терапию в дозе 6-9 млн ME 3 раза в неделю в течение 6 месяцев. Примечание: Альфаферон в указанном режиме дозирования можно комбинировать с винбластином в дозе 0.1 мг/кг в/в один раз в 21 день.
Злокачественная меланома: начальную дозу 3 млн ME в день вводят в/м или п/к. Дозу увеличивают каждую неделю до максимальной дозы 6-9 млн ME в День. По окончании 3 месяцев начинают поддерживающую терапию в дозе 6-9 млн ME 3 раза в неделю в течение 6 месяцев.
Хронический активный гепатит В: рекомендуемую дозу 2,5-5 млн МЕ/м2 поверхности тела вводят в/м или п/к 3 раза в неделю в течение 4-6 месяцев.
Если количество маркеров репликации вируса или HBeAg не уменьшается после 1 месяца лечения, следует увеличить дозу препарата. Коррекция дозы индивидуальна в зависимости от переносимости препарата пациентом. Если спустя 3-4 месяца терапии положительной динамики не отмечено, то следует прекратить применение препарата. Описанный выше режим терапии подходит также для лечения хронического вирусного гепатита D.
Хронический гепатит С: рекомендуемую дозу 3 млн ME вводят в/м или п/к 3 раза в неделю не более 6 месяцев. Если в течение 16 недель терапии не наблюдается снижение активности «печеночных» трансаминаз, следует прекратить применение препарата.
При комбинированном лечении с рибавирином, рекомендуемая доза Альфаферона - 3 млн ME п/к 3 раза в неделю. Рибавирин применяется в капсулах по 200 мг в суточной дозе 1000-1200 мг, разделенной на два приема, утром и вечером во время приема пищи. Комбинированная терапия должна быть продолжена в течение, по крайней мере, 6 месяцев.
У ранее нелеченных пациентов или инфицированных вирусом 1 генотипа или с высокой исходной виремией или с персистирующим в течение 6 месяцев сывороточным клиренсом ВГС-РНК комбинированное лечение должно бытъ продолжено до 12 месяцев.
Остроконечные кондиломы: Альфаферон можно вводить в/м, п/к или местно в очаг поражения. При наличии обширного очага поражения препарат вводят тонкой иглой в основание поврежденного участка. При этом в зависимости от площади поражения доза варьирует от 0.1 до 1 млн ME. Для расчета общей однократно вводимой дозы, следует подсчитывать количество повреждений. Однократно вводимая доза не должна превышать 3 млн ME. Каждый цикл терапии включает введение 3 доз в неделю в течение, по крайней мере, 3 недель. Улучшение обычно отмечается через 4-6 недель от начала первого цикла терапии. В некоторых случаях следует повторить цикл лечения с использованием аналогичных доз.
Побочные действия:Гриппоподобные симптомы: озноб, лихорадка, головная боль, артралгия, миалгия, астения, недомогание.
Со стороны желудочно-кишечного тракта и печени: снижение аппетита, тошнота, рвота, диарея, нарушение функции печени, боль в животе.
Со стороны крови и органов кроветворения: анемия, транзиторная лейкопения, тромбоцитопения, гранулоцитопения, эозинофилия.
Со стороны сердечно-сосудистой системы: снижение или повышение артериального давления (АД), аритмия (особенно у пациентов с заболеваниями сердца).
Со стороны центральной нервной системы (ЦНС): головокружение, сонливость, атаксия, спутанность сознания, депрессия, острый психоз, раздражительность, изменения на ЭЭГ.
Со стороны органа зрения: отек соска зрительного нерва, нарушения зрения.
Со стороны системы кожи и подкожно-жировой клетчатки: эритема и кожная сыпь, эксфолиативный дерматит, зуд, сухость кожи, в редких случаях-алопеция.
Прочие: нарушение функции щитовидной железы (повышение или снижение), кожные реакции в месте введения препарата, гипофункция гипофиза, снижение массы тела.
При проведении клинических исследований у пациентов, получающих комбинированную терапию Альфафероном и рибавирином наблюдались астения, кашель, боль в горле, головная боль, лихорадка, озноб, одышка, усталость, миалгия, артралгия, повышенная нервная возбудимость, бессонница, депрессия, галлюцинации, эритема, кожный зуд, сухость кожи, боль в животе, тошнота, диспепсия, гиперурикемия, полиурия, анемия, гемолитическая анемия, нарушение функции щитовидной железы (повышение или снижение), грибковое поражение кожи.
Противопоказания:
Противопоказаниями к применению препарата
Альфаферон являются: гиперчувствительность к интерферону альфа или к любому другому компоненту препарата, тяжелые заболевания сердечно-сосудистой системы (аритмия, сердечнососудистая недостаточность), выраженные нарушения функции печени и/или почек, хронический гепатит, осложненный циррозом печени с явлениями печеночной недостаточности, хронический гепатит у пациентов, получающих или недавно получавших лечение иммунодепрессантами (за исключением состояния после недавней отмены кратковременной терапии глюкокортикостероидами), аутоиммунный гепатит, эпилепсия и/или нарушение функции центральной нервной системы или тяжелые психические нарушения (в т.ч.
в анамнезе), заболевания щитовидной железы, неконтролируемые стандартной терапией.
Исследование безопасности и эффективности применения
Альфаферона у детей до 18 лет не проводилось.
С осторожностью: недавно перенесенный инфаркт миокарда, нарушение свертываемости крови (в т.ч. тромбоцитопения), угнетение костномозгового кроветворения, артериальная гипотензия а также при одновременном применении снотворных, седативных средств и наркотических анальгетиков.
Беременность:
В период беременности
Альфаферон назначают только при условии, что ожидаемый эффект для матери превышает потенциальный риск для плода.
Неизвестно выделяется ли препарат с грудным молоком. При необходимости применения препарата в период лактации следует решить вопрос о прекращении грудного вскармливания.
Взаимодействие с другими лекарственными средствами:Применение препарата
Альфаферон уменьшает клиренс и период полувыведения теофиллина.
При совместном применении нарушается метаболизм циметидина, фенитоина, варфарина, диазепама, пропранолола.
Следует избегать совместного применения с препаратами, угнетающими функцию ЦНС, иммунодепрессантами, этанолом.
5% раствор декстрозы нельзя использовать для разведения Альфаферона. Недопустимо добавление никаких других лекарственных препаратов в капельницу, содержащую Альфаферон.
Передозировка:В настоящее время не сообщается о случаях передозировки интерферона альфа.
Условия хранения:Хранить при температуре от +2°С до +8°С .
Хранить в недоступном для детей месте.
Форма выпуска:Альфаферон - раствор для инъекций.
1млн МЕ/мл, 3 млн МЕ/мл или 6 млн МЕ/мл раствора в ампулы из прозрачного нейтрального стекла типа I (Евр.Ф) вместимостью 1 мл с точкой или линией надлома черного цвета.
По 1 ампуле на пластиковом поддоне вместе с инструкцией по медицинскому применению в картонной пачке.
Состав: 1 мл препарата Альфаферон содержит активное вещество: интерферон альфа лейкоцитарный человеческий 1млн ME, 3млн ME или 6млн ME.
Вспомогательные вещества: натрия хлорид, калия хлорид, калия дигидрофосфат, натрия гидрофосфат додекагидрат, вода для инъекций.
Дополнительно:Симтомы со стороны ЦНС обычно быстро обратимы, но в некоторых случаях они полностью исчезают лишь в течение 3 недель, весь этот период пациент должен находиться под наблюдением, при необходимости лечение следует прервать.
Побочные эффекты со стороны ЦНС могут быть более выраженными у пациентов пожилого возраста, получающих высокие дозы
Альфаферона.
При появлении серьезных побочных эффектов следует изменить режим дозирования или прекратить применение препарата.
Перед началом лечения, а затем регулярно в процессе лечения больным следует выполнять стандартный клинический анализ крови с подсчетом числа тромбоцитов, а также контролировать биохимические показатели крови, содержание электролитов в крови, показатели функциональной активности печени и почек.
Пациентов с заболеваниями сердца, особенно недавно перенесших инфаркт миокарда и/или с аритмией (в том числе в анамнезе), следует тщательно наблюдать, включая электрокардиографическое обследование до начала терапии и регулярно в процессе лечения.
У больных с нарушением свертываемости крови и при угнетении костномозгового кроветворения препарат следует использовать с осторожностью. При тромбоцитопении ниже 50000/мкл предпочтительнее п/к введение Альфаферона.
У пациентов с волосатоклеточным лейкозом до и в период лечения Альфафероном необходимо проверять содержание гемоглобина, тромбоцитов, гранулоцитов и волосатых клеток (последние следует определять и в костном мозге).
Хотя серьезные реакции гиперчувствительности не наблюдаются при применении Альфаферона, однако, при их возникновении лечение следует прекратить немедленно и назначить соответствующую терапию. Иногда может появиться кожная сыпь, которая не требует отмены терапии.
Известно о случаях повышения активности «печеночных» трансаминаз с последующей сероконверсией у больных хроническим активным гепатитом В через 3 месяца после окончания лечения Альфафероном. Эффективность препарата у пациентов с хроническим гепатитом В, одновременно инфицированных ВИЧ (вирусом иммунодефицита человека), не продемонстрирована.
У пациентов с остроконечными кондиломами клинический ответ на терапию Альфафероном может наблюдаться в течение месяца после ее окончания.
Пациенты должны быть предупреждены о том, что нельзя менять препараты интерферона без консультации с врачом, поскольку рекомендуемые дозы у них различны.
Гриппоподобные симптомы наиболее выражены в 1-ую неделю лечения и постепенно ослабевают в результате тахифилаксии, на 2-4 неделе. В редких случаях возможно увеличение интенсивности болевого синдрома, что может послужить причиной отмены препарата. Для купирования таких гриппоподобных симптомов, как озноб, лихорадка, головная боль, артралгия, миалгия, может быть эффективным парацетамол. В клинической практике было замечено, что выраженность этих симптомов уменьшается, если Альфаферон применять перед сном.
У некоторых пациентов может быть длительная астения, которая иногда требует отмены препарата.
У пациентов с гепатитом С, получающих терапию Альфафероном, могут иногда (реже 1%) наблюдаться нарушения функции щитовидной железы, выражающиеся в гипо- или гипертиреозе. В случаях гипо- или гипертиреоза следует проводить стандартную терапию. Механизм этих нарушений не ясен. Поэтому перед началом курса лечения Альфафероном следует определить концентрацию тиреотропного гормона (TТГ) в сыворотке крови. Применение Альфаферона можно начинать только при условии нормального содержания ТТГ в крови. Если симптомы нарушения функции щитовидной железы возникают в период лечения Альфафероном, то его можно продолжить в том случае, если поддерживается нормальная концентрация ТТГ. Симптомы нарушения функции щитовидной железы, возникшие в процессе лечения Альфафероном, не исчезают после отмены Альфаферона.
Пациентам следует обеспечить достаточную гидратацию, особенно на начальном этапе лечения.
Место в/м инъекции следует менять.
Пациентам, получающим высокие дозы Альфаферона или тем, у которых развились побочные эффекты со стороны ЦНС, необходимо воздерживаться от вождения автотранспорта и занятий потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенного внимания и быстроты психомоторных реакций.
