Препарат
Алимта - противоопухолевый препарат, действующим веществом которого является пеметрексед.
Пеметрексед является многоцелевым антифолатом, ингибирующим тимидилат-синтетазу (TS), дигидрофолат-редуктазу (DHFR), глицинамид-рибонуклеотид-формилтрансферазу (GARFT), которые являются ключевыми фолат-зависимыми энзимами при биосинтезе тимидиновых и пуриновых нуклеотидов. Пеметрексед поступает в клетки с помощью переносчика восстановленных фолатов и белковых фолат-связывающих транспортных систем. Поступая в клетку, пеметрексед быстро и эффективно превращается в полиглутаматные формы с помощью энзима фолил-полиглутамат-синтетазы. Полиглутаматные формы задерживаются в клетках и являются более мощными ингибиторами тимидилат-синтетазы (TS) и глицинамид-рибонуклеотид- формилтрансферазы (GARFT). Полиглутамация - это процесс, зависимый от времени и концентрации, который встречается в опухолевых клетках и в меньшей степени в нормальных тканях. У полиглутамированных метаболитов увеличен период полувыведения, вследствие чего увеличивается действие препарата в опухолевых клетках. При комбинированном применении пеметрекседа и цисплатина в исследованиях in vitro наблюдался синергизм противоопухолевого действия.
ФармакокинетикаПостоянный объем распределения пеметрекседа равен 16.1 л. Приблизительно 81% пеметрекседа связывается с белками плазмы. Связывание не нарушается при выраженной почечной недостаточности. Пеметрексед ограниченно подвергается метаболизму в печени. От 70 до 90% препарата выделяется почками в неизмененном виде в первые 24 часа после введения. Общий плазменный клиренс пеметрекседа составляет 92 мл/мин, и период полувыведения из плазмы составляет 3.5 часа у больных с нормальной функцией почек.
Показания к применению:Препарат
Алимта применяется в лечении местнораспространенного или метастатического немелкоклеточного неплоскоклеточного рака легкого (аденокарцинома, крупноклеточный рак); злокачественной мезотелиомы плевры.
Способ применения:Препарат
Алимта вводится в/в, капельно (в течение 10 мин).
Местнораспространенный или метастатический неплоскоклеточный немелкоклеточный рак легкого
Первая линия терапии. Комбинированное лечение с цисплатином. Рекомендованная доза препарата Алимта — 500 мг/м2 в первый день каждого 21-дневного цикла. Цисплатин вводится в дозе 75 мг/м2 на фоне гидратации (см.
инструкцию по применению цисплатина) приблизительно через 30 мин после введения препарата Алимта в первый день каждого 21-дневного цикла.
Поддерживающая химиотерапия у больных с отсутствием прогрессирования после первой линии терапии на основе производных платины. Монотерапия. Рекомендованная доза препарата Алимта — 500 мг/м2 в первый день каждого 21-дневного цикла.
Вторая линия терапии. Монотерапия. Рекомендованная доза препарата Алимта - 500 мг/м2 в первый день каждого 21-дневного цикла.
Злокачественная мезотелиома плевры. Комбинированное лечение с цисплатином.
Рекомендованная доза препарата Алимта - 500 мг/м2 в первый день каждого 21-дневного цикла.
Цисплатин вводится в дозе 75 мг/м2 на фоне гидратации (см. инструкцию по применению цисплатина) приблизительно через 30 мин после введения препарата Алимта® в первый день каждого 21-дневного цикла.
Рекомендации перед началом применения препарата Алимта.
Назначение дексаметазона (или аналога) в дозе 4 мг 2 раза в день за 1 день до начала лечения пеметрекседом, в день введения и последующий день после введения пеметрекседа снижает частоту и выраженность кожных реакций.
Для уменьшения токсичности препарата пациентам, получающим пеметрексед, должны быть назначены препараты фолиевой кислоты или мультивитамины, содержащие фолиевую кислоту, обеспечивающие ее суточную потребность. Фолиевая кислота (от 350 до 1000 мкг, в среднем 400 мкг) должна назначаться как минимум 5 дней в течение 7 дней перед первым введением пеметрекседа, во время всего цикла лечения и в течение 21 дня после последнего введения пеметрекседа. Пациентам также необходимо однократно ввести витамин В12 в дозе 1000 мкг в/м в период 7 дней перед первым введением пеметрекседа и затем через каждые 3 цикла после начала лечения. Последующие введения витамина В12 в той же дозе могут проводиться в день введения пеметрекседа.
Наблюдение
Для всех пациентов, получающих пеметрексед, рекомендуется проводить наблюдение перед каждым введением препарата по общему клиническому анализу крови, включая определение лейкоцитарной формулы и числа тромбоцитов. Для оценки функции почек и печени перед каждым введением пеметрекседа следует проводить биохимический анализ крови. Перед началом каждого цикла химиотерапии абсолютное число нейтрофилов (АЧН) должно составлять ≥1500 клеток/мм3, число тромбоцитов — ≥100000 клеток/мм3, концентрация общего билирубина — ≤1,5 раза от ВГН, ЩФ, АЛТ, АСТ ≤3 раз от ВГН или ≤5 раз от ВГН при наличии метастазов в печени.
Рекомендации по снижению дозы
Коррекцию дозы перед повторными циклами следует проводить, основываясь на наиболее низком из гематологических показателей или на максимально выраженной негематологической токсичности в течение предыдущего цикла лечения.
Лечение может быть отсрочено с целью восстановления от проявлений токсичности.
Рекомендации по приготовлению раствора для инфузий
1. В качестве растворителя используется только 0,9% раствор натрия хлорида.
2. Для препарата дозировкой 500 мг: для получения раствора для инфузий содержимое флакона (500 мг) растворяют в 20 мл 0,9% раствора натрия хлорида (без консервантов) до концентрации 25 мг/мл. Каждый флакон аккуратно взбалтывают до полного растворения лиофилизата. Полученный раствор должен быть прозрачным; допустимо изменение цвета раствора от бесцветного до желтоватого или зеленовато-желтого цвета.
3. Соответствующий объем полученного раствора пеметрекседа нужно дополнительно развести до 100 мл 0,9% раствором натрия хлорида.
4. Перед введением раствор препарата необходимо осмотреть на наличие частиц и изменение цвета.
5. Раствор для введения необходимо использовать немедленно или в течение 24 ч при условии хранения при температуре 2–8 °C, т.к. пеметрексед и рекомендуемый растворитель не содержат антибактериальных консервантов. Неиспользованный раствор подлежит уничтожению.
Побочные действия:Побочные эффекты, наблюдавшиеся при монотерапии препаратом
Алимта с добавлением фолиевой кислоты и витамина В12, изложены ниже в соответствии со следующей частотой: очень часто (>10%), часто (>1% и <10%), нечасто (<1% и >0.1), редко (<0.1%).
В скобках указана частота токсичности в процентах всех степеней/из них 3-4 степени соответственно.
Со стороны системы кроветворения: очень часто - лейкопения (15.2%/5.4%), нейтропения (14.7%/8.2%), анемия (19.2%/4.2%); часто - тромбоцитопения.
Со стороны органов пищеварения: очень часто - тошнота (39.2%/2.6%), рвота (19.6%/2.1%), анорексия (21.9%/1.9%), стоматит/фарингит (15.4%/1.1%), диарея (15.2%/0.9%), повышение уровня аланинтрансферазы (АЛТ) (15.6%/7.0%) и аспартаттрансферазы (ACT) (13.1%/4.4%); часто - запоры, боль в животе.
Со стороны кожи и кожных придатков: очень часто - сыпь/шелушение (15.9%/0.2%); часто -кожный зуд, алопеция; нечасто - мультиформная эритема.
Со стороны периферической нервной системы: часто - сенсорная или моторная нейропатия.
Со стороны мочевыделителъной системы: часто - повышение уровня креатинина.
Со стороны сердечно-сосудистой системы: редко - суправентрикулярная тахикардия.
Прочие: очень часто - повышенная утомляемость (34.0%/5.3%); часто - лихорадка, фебрильная нейтропения, аллергические реакции и присоединение вторичных инфекций без нейтропении.
Побочные эффекты, наблюдавшиеся при применении комбинации пеметрекседа и цисплатина с добавлением фолиевой кислоты и витамина В12, изложены ниже в соответствии со следующей частотой: очень часто (>10%), часто (>1% и <10%), нечасто (<1% и >0.1), редко (<0.1%).
В скобках указана частота токсичности в процентах всех степеней/из них 3-4 степени соответственно.
Со стороны системы кроветворения: очень часто - лейкопения (53.0%/14.9%), нейтропения (56.0%/23.2%), анемия (33.0%/5.6%); тромбоцитопения (23.2%/5.4%).
Со стороны органов пищеварения: очень часто - тошнота (82.1%/11.9%), рвота (56.5%/10.7%), анорексия (26.6%/2.4%), стоматит/фарингит (23.2%/3.0%), диарея (16.7%/3.6%), запор (21.0%/0.8%); часто - диспепсия, повышение уровня аланинтрансферазы (АЛТ), аспартаттрансферазы (ACT) и гаммаглютамилтрансферазы (ГГТ).
Со стороны кожи и кожных придатков: очень часто - сыпь/шелушение (16.1%/0.6%), алопеция (11.9%/0%).
Со стороны периферической нервной системы: очень часто - сенсорная нейропатия (10.1%/0%), часто - нарушение вкуса; нечасто - моторная нейропатия.
Со стороны мочевыделительной системы: очень часто - повышение уровня креатинина (10.7%/0.8%), снижение клиренса креатинина (16.1%/0.6%); часто - почечная недостаточность.
Со стороны сердечно-сосудистой системы: нечасто - аритмия.
Со стороны органов дыхания: часто - боли в грудной клетке
Прочие: очень часто - повышенная утомляемость (47.6%/10.1%); часто конъюнктивит, обезвоживание, фебрильная нейтропения, инфекция, повышение температуры, крапивница.
Постмаркетинговые данные:
Со стороны органов дыхания: редко - интерстициальные пневмониты.
Со стороны органов пищеварения: редко - колиты.
Противопоказания:
Противопоказаниями к применению препарата
Алимта являются: гиперчувствительность к пеметрекседу или вспомогательным веществам, входящим в состав препарата; беременность, лактация.
Беременность:
Применять препарат
Алимта во время беременности противопоказно.
Взаимодействие с другими лекарственными средствами:Совместное применение препарата
Алимта с нефротоксичными препаратами и/или веществами, выводящимися почками, может снизить клиренс пеметрекседа.
Результаты исследований in vitro свидетельствуют о том, что пеметрексед минимально взаимодействует с препаратами, которые метаболизируются CYP3A, CYP2D6, CYP2C9, CYP1A2.
Фармакокинетика пеметрекседа не меняется при применении фолиевой кислоты внутрь, витамина В12 внутримышечно и при комбинированном применении с цисплатином.
Общий клиренс платины не нарушается при применении пеметрекседа.
Пеметрексед можно применять совместно с ибупрофеном (по 400 мг 4 раза в день) у больных с нормальной функцией почек (клиренс креатинина > 80 мл/мин). При назначении ибупрофена вместе с пеметрекседом у больных с почечной недостаточностью легкой или средней степени тяжести (клиренс креатинина 45-79 мл/мин) необходимо соблюдать осторожность.
Больным с легкой и средней степенью тяжести почечной недостаточности не рекомендуется применение нестероидных противовоспалительных средств (НПВС) с коротким периодом полувыведения в течение 2-х дней перед применением пеметрекседа, в день применения и 2-х дней после применения.
Ввиду отсутствия данных о возможном взаимодействии между пеметрекседом и НПВС с большим периодом полувыведения, все пациенты, получающие НПВС должны прервать их применение минимум за 5 дней до приема пеметрекседа, в день приема и в течение 2-х дней после приема. Если требуется совместное назначение НПВС, пациентам необходим строгий мониторинг токсичности, особенно миелосупрессии и токсичности со стороны ЖКТ.
Пеметрексед несовместим с раствором Рингера лактата и раствором Рингера. Совместное назначение пеметрекседа с другими препаратами и растворами не исследовано и поэтому не рекомендуется.
Передозировка:Ожидаемые осложнения передозировки препаратом
Алимта включают угнетение костного мозга, проявляющееся нейтропенией, тромбоцитопенией и анемией. Также могут наблюдаться присоединение вторичных инфекций, диарея, воспаление слизистых оболочек, сыпь. Лечение: симптоматическое, включая немедленное применение лейковорина или тимидина.
Условия хранения:При температуре 15–25 °C. Приготовленный раствор: при температуре 2-8 °C не более 24 ч.
Хранить в недоступном для детей месте.
Форма выпуска:Алимта - лиофилизат для приготовления раствора для инфузий 500 мг во флаконе.
По одному флакону в пачке картонной.
Состав:1 флакон препарата Алимта содержит: пеметрексед (в форме пеметрекседа динатрия гептагидрата) 500 мг.
Вспомогательные вещества: маннитол — 500 мг; хлористоводородной кислоты 10% раствор и/или натрия гидроксида раствор 10% (добавляют в процессе производства для установления рН) — q.s.
Дополнительно:Препарат
Алимта должен назначаться под наблюдением врача, имеющего опыт применения противоопухолевых препаратов. Пеметрексед может угнетать функцию костного мозга, что проявляется нейтропенией, тромбоцитопенией и анемией; обычно миелосупрессия является дозолимитирующей токсичностью.
Перед каждым введением пеметрекседа необходимо проводить общий анализ крови с подсчетом лейкоцитарной формулы и количества тромбоцитов. Для оценки функции почек и печени необходимо периодически проводить биохимический анализ крови.
Перед началом применения препарата абсолютное количество нейтрофилов должно составлять >1 500 в мкл, тромбоцитов >100 000 в мкл. Назначение фолиевой кислоты и витамина В12 снижает токсичность пеметрекседа и необходимость редукции дозы при гематологической и негематологической токсичности 3/4 степени, таких как нейтропения, фебрильная нейтропения и инфекция с нейтропенией 3/4 степени.
Больным с клиническими проявлениями асцита и плеврита необходимо дренирование выпота перед началом применения пеметрекседа, так как влияние этих состояний на действие пеметрекседа не известно.
