действующее вещество: варениклина тартрат;
1 таблетка, покрытая оболочкой, содержит 0,85 мг варениклина тартрата, что эквивалентно варениклина 0,5 мг
Вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая, кальция фосфат двухосновной безводный, натрия кроскармеллоза, кремния диоксид коллоидный, магния стеарат
оболочка Опадрай ® белый (YS-1-18202-A) гипромеллоза, титана диоксид (E 171), полиэтиленгликоль; Опадрай ® прозрачный (YS-2-19114-A) гипромеллоза, триацетин;
действующее вещество: варениклина тартрат;
1 таблетка, покрытая оболочкой, содержит 1,71 мг варениклина тартрата, что эквивалентно варениклина 1 мг
Вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая, кальция фосфат двухосновной безводный, натрия кроскармеллоза, кремния диоксид коллоидный, магния стеарат
оболочка: Опадрай ® голубой (03B90547): гипромеллоза, полиэтиленгликоль, титана диоксид (E 171), FD & C голубой № 2 / индигокармина алюминиевый лак (E 132) Опадрай ® прозрачный (YS-2-19114-A) гипромеллоза, триацетин.
Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.
Основные физико-химические свойства:
Средства, применяемые при никотиновой зависимости. Варениклин. Код АТХ N07B A03.
Фармакодинамика.
Механизм действия. Варениклин с высоким сродством и селективностью связывается с α4β2-никотиновыми ацетилхолиновых рецепторов нейронов, в отношении которых он действует как частичный агонист - одновременно оказывает как агонистической действие (с более низкой, чем в никотина, внутренней активностью), так и антагонистическое действие в присутствии никотина.
Электрофизиологические исследования in vitro и нейрохимические исследования in vivo показали, что варениклин связывается с α4β2-никотиновыми ацетилхолиновых рецепторов нейронов и стимулирует активность, опосредованную рецепторами, но на значительно более низком уровне, чем никотин.
Фармакодинамическая действие. Эффективность препарата Чемпикс как средства для лечения никотиновой зависимости обусловлена частичной агонистической действием варениклина по α4β2-никотиновых рецепторов, связывание с которыми обеспечивает уменьшение симптомов тяги к курению и проявлений синдрома отмены (агонистическое действие) и одновременно предотвращает связывание никотина с рецепторами α4β2, что в конечном итоге приводит к снижению удовольствие от курения (антагонистическое действие).
Клиническая эффективность и безопасность. Эффективность препарата Чемпикс о лишении от никотиновой зависимости была установлена в трех клинических исследованиях с участием хронических курильщиков (³ 10 сигарет в сутки). 2619 пациентов получали Чемпикс в дозе 1 мг 2 раза в сутки (дозу титровали течение первой недели), 669 пациентов получали бупропион в дозе 150 мг 2 раза в сутки (дозу также титровали) и 684 пациентов получали плацебо.
Сравнительные клинические исследования.
Эффективность препарата Чемпикс (1 мг дважды в сутки), бупропион длительного высвобождения (150 мг дважды в сутки) и плацебо относительно избавления от никотиновой зависимости проспективное сравнивалась в 2 идентичных двойных слепых клинических исследованиях. В этих 52-недельных исследованиях пациенты получали лечение в течение 12 недель, после чего переходили в 40-недельную фазу без лечения.
Как первичная конечная точка в этих исследованиях использовался индекс 4-недельного (с 9-го по 12-ю неделю) непрерывного воздержание от курения, подтвержденный уровнем оксида углерода (СО).
После 40-недельной фазы без лечения на 52-й неделе как вторичную конечную точку использовали индекс постоянного воздержание от курения. Данный показатель определялся как доля всех участников, получивших лечение в рамках исследования и не курили (и даже не вдыхали дым от сигарет) с 9-го по 52-ю неделю и у которых уровень СО на выдохе составлял не более 10 промилле. Индекс 4-недельного (с 9-го по 12-ю неделю) непрерывного воздержания от курения и индекс постоянного воздержание от курения (с 9-го по 52-ю неделю), полученные в исследованиях 1 и 2, приведены в таблице 1.
Таблица 1.
Исследование 1 (n = 1022) | Исследование 2 (n = 1023) | |||
Индекс 4-недельного (с 9-го по 12-ю неделю) непрерывного воздержание от курения | Индекс постоянного содержания, 9-52 неделю | Индекс 4-недельного (с 9-го по 12-ю неделю) непрерывного воздержание от курения | Индекс постоянного содержания, 9-52 неделю | |
Чемпикс | 44,4% | 22,1% | 44,0% | 23,0% |
бупропион | 29,5% | 16,4% | 30,0% | 15,0% |
плацебо | 17,7% | 8,4% | 17,7% | 10,3% |
Отношение рисков препарата Чемпикс сравнению с плацебо | 3,91 p <0,0001 | 3,13 p <0,0001 | 3,85 p <0,0001 | 2,66 p <0,0001 |
Отношение рисков препарата Чемпикс сравнению с бупропионом | 1,96 p <0,0001 | 1,45 p = 0,0640 | 1,89 p <0,0001 | 1,72 p = 0,0062 |
Тяга к курению, синдром отмены и подкрепляя эффект курения. В период активного лечения в рамках исследований 1 и 2 у пациентов, рандомизированных в группу лечения Чемпикс, тяга к курению и синдром отмены были значительно менее выраженными, чем у пациентов, получавших плацебо. Кроме того, во время лечения Чемпикс значительно (по сравнению с плацебо) уменьшал подкрепляя эффект курения, что может длительное время сохранять привычку курить у курильщиков. В течение длительного фазы последующего наблюдения без лечения влияние варениклина на поезд к курению, синдром отмены и подкрепляя эффект никотина ни оценивали.
Исследование сохранения способности воздерживаться от курения. В третьем исследовании оценивали благотворное влияние дополнительной 12-недельной терапии препаратом Чемпикс на сохранение способности воздерживаться от курения. В этом исследовании пациенты (n = 1927) получали Чемпикс в открытом режиме в дозе 1 мг дважды в сутки в течение 12 недель. После того пациентов, бросивших курить до 12-й недели, были рандомизированы для применения препарата Чемпикс (1 мг дважды в день) или плацебо в течение еще 12 недель, причем общая продолжительность исследования составила 52 недели.
Как первичная конечная точка исследования использовался подтвержден уровнем CO индекс постоянного содержания с 13-го по 24-неделя в рамках двойной слепой фазы лечения. В качестве основной вторичная конечная точка использовался индекс постоянного содержания с 13-го по 52-й неделе.
Это исследование продемонстрировало наличие благоприятного влияния дополнительного 12-недельного лечения Чемпикс в дозе 1 мг дважды в сутки на сохранение способности воздерживаться от курения по сравнению с плацебо. Преимущество над плацебо при оценке индекса постоянного воздержание от курения сохранялась до окончания 52-й недели. Основные результаты исследования приведены в таблице 2.
Таблица 2. Индекс непрерывного воздержания от курения среди пациентов, которые лечились препаратом Чемпикс сравнению с плацебо
Чемпикс n = 602 | плацебо n = 604 | разница (95% ДИ) | Отношение рисков (95% ДИ) | |
Индекс непрерывного содержания, неделю 13-24 | 70,6% | 49,8% | 20,8% (15,4%, 26,2%) | 2,47 (1,95; 3,15) |
Индекс непрерывного содержания, неделю 13-52 | 44,0% | 37,1% | 6,9% (1,4%, 12,5%) | 1,35 (1,07; 1,70) |
На сегодня опыт клинического применения препарата Чемпикс чернокожим пациентам ограничен, что не позволяет определить клиническую эффективность препарата для этой популяции пациентов.
Возможность выбора даты прекращения курения в течение недели 1-5. Эффективность и безопасность варениклина оценивали для курильщиков с возможностью выбора даты прекращения курения в период с 1-го по 5-й неделе лечения. В рамках этого 24-недельного исследования пациенты получали лечение в течение 12 недель, после чего переходили в 12-недельную фазу последующего наблюдения без лечения. Индекс 4-недельного (с 9-го по 12-ю неделю) непрерывного воздержание от курения при применении варениклина и плацебо составил 53,9% и 19,4% соответственно (разница = 34,5%, 95% ДИ: 27,0 -42,0%), а показатель индекса постоянного воздержание от курения в течение недели 9-24 составлял 35,2% (варениклин) и 12,7% (плацебо) (разница = 22,5%, 95% ДИ: 15,8 -29,1%). Пациентам, которые не желают или не способны установить дату прекращения курения в течение 1-2 недель, можно предложить начать лечение, а затем выбрать собственную дату в течение 5 недель.
Исследование при участии пациентов, проходивших повторную терапию препаратом Чемпикс. Препарат Чемпикс оценивали в рамках двойного слепого плацебо-контролируемого исследования с участием 494 пациентов, которые уже пытались бросить курить, применяя этот препарат, но которым это не удалось или вернувшиеся к курению после окончания терапии. Пациентов, у которых во время предшествующей терапии возникали побочные реакции, вызвавшие беспокойство, было исключено. Пациенты были рандомизированы в соотношении 1: 1 в группу применения препарата Чемпикс в дозе 1 мг дважды в сутки (N = 249) и группу плацебо (N = 245) на период 12 недель после окончания лечения за их состоянием наблюдали в течение 40 недель. Пациенты, которые были включены в это исследование, минимум 3 месяца до начала исследования применяли Чемпикс с целью прекратить курить (общее время терапии составлял не менее 2 недель), а также жгли в течение не менее 4 недель.
У пациентов, проходивших лечение препаратом Чемпикс, индекс воздержание от курения, подтвержденный уровнем CO, с 9-го по 12-ю неделю был большим, так же как и с 9-го по 52-ю неделю по сравнению с индексом у пациентов группы плацебо. Итоги по ключевым результатам приведены в таблице 3.
Таблица 3. Индекс непрерывного воздержания от курения среди пациентов, которые лечились препаратом Чемпикс сравнению с плацебо
Чемпикс n = 249 | плацебо n = 245 | Соотношение шансов (95% ДИ), значение p | |
Индекс непрерывного содержания, неделю 9-12 | 45,0% | 11,8% | 7,08 (4,34; 11,55) p <0,0001 |
Индекс непрерывного содержания, неделю 9-52 | 20,1% | 3,3% | 9,00 (3,97; 20,41) p <0,0001 |
Постепенный подход к прекращению курения
Препарат Чемпикс оценивали в рамках 52-недельного двойного слепого плацебо-контролируемого исследования с участием 1510 пациентов, которые были не в состоянии или не желали бросить курить в течение четырех недель, но были готовы постепенно уменьшить частоту курения в течение 12-недельного периода до полного прекращения.
Таблица 4. Индекс непрерывного воздержания от курения среди пациентов, которые лечились Чемпикс сравнению с плацебо
Чемпикс n = 760 | плацебо n = 750 | Соотношение шансов (95% ДИ), значение p | |
Индекс непрерывного содержания, неделю 15-24 | 32,1% | 6,9% | 8,74 (6,09; 12,53) p <0,0001 |
Индекс непрерывного содержания, неделю 21-52 | 27,0% | 9,9% | 4,02 (2,94; 5,50) p <0,0001 |
Профиль безопасности препарата Чемпикс в этом исследовании соответствовал профилю дорегистрационные исследований.
Пациенты с сердечно-сосудистыми заболеваниями. Чемпикс оценивали во время рандомизированного двойного слепого плацебо-контролируемого исследования с участием пациентов со стабильным течением сердечно-сосудистого заболевания (кроме артериальной гипертензии или в дополнение к артериальной гипертензии), диагноз которого был установлен более чем за 2 месяца. Пациенты были рандомизированы в группы применения препарата Чемпикс в дозе 1 мг дважды в сутки (n = 353) или плацебо (n = 350) в течение 12 недель, а затем за их состоянием наблюдали в течение 40 недель после окончания лечения. Индекс 4-недельного (с 9-го по 12-ю неделю) непрерывного воздержание от курения при применении варениклина и плацебо составил 47,3% и 14,3% соответственно, а показатель индекса постоянного воздержание от курения в течение 9-52 недель составлял 19 8% (варениклин) и 7,4% (плацебо).
Летальные случаи и серьезные сердечно-сосудистые события оценивались комиссией на основании замаскированных данных. В ≥ 1% пациентов в обеих группах в период лечения (или в течение 30 дней после окончания лечения наблюдались такие объявлены сердечно-сосудистые события: инфаркт миокарда без летального исхода (1,1% и 0,3% при применении препарата Чемпикс и плацебо соответственно) и госпитализация по поводу стенокардии (0,6% и 1,1%). в течение 52-недельного фазы последующего наблюдения без лечения наблюдались такие объявлены сердечно-сосудистые события: необходимость в коронарной реваскуляризации (2,0% и 0,6%), госпитализация по поводу стенокардии (1,7% и 1,1%) и впервые диагностировано заболевание периферических сосудов или госпитализация для проведения хирургического вмешательства по поводу заболевания периферических сосудов (1,4% и 0,6%). Некоторые из пациентов, нуждающихся коронарной реваскуляризации, уже имели хирургическое вмешательство в рамках лечения инфаркта миокарда без летального исхода и госпитализации по поводу стенокардии. в течение 52-недельного исследования летальный исход в результате сердечно-сосудистого заболевания наступил в 0,3% пациентов из группы применения препарата Чемпикс и в 0, 6% пациентов из группы применения плацебо.
Для систематической оценки безопасности применения препарата Чемпикс для сердечно-сосудистой системы проводился метаанализ 15 клинических исследований с периодом лечения продолжительностью ≥ 12 недель с участием 7002 пациентов (4190 - получали Чемпикс, 2812 - плацебо). Описанное выше исследования при участии пациентов со стабильным течением сердечно-сосудистого заболевания были включены в метаанализ.
Основной анализ безопасности для сердечно-сосудистой системы включал в себя частоту и время достижения комбинированной конечной точки, то есть основных нежелательных сердечно-сосудистых событий, а именно - летального исхода в результате сердечно-сосудистого заболевания, инфаркта миокарда без летального исхода и инсульта без летального исхода.
В результате метаанализа было установлено, что при применении препарата Чемпикс отношение рисков развития основных нежелательных сердечно-сосудистых событий у пациентов составило 2,83 (95% доверительный интервал от 0,76 до 10,55, p = 0,12) в период получения лечения и 1,95 (95% доверительный интервал от 0,79 до 4,82, p = 0,15) в течение 30-дневного периода после окончания лечения. Эти показатели эквивалентны установленном увеличению частоты возникновения основных нежелательных сердечно-сосудистых событий до 6,5 и до 6,3 на 1000 пациенто-лет соответственно. Отношение рисков развития основных нежелательных сердечно-сосудистых событий у пациентов с факторами риска сердечно-сосудистых заболеваний в дополнение к курению было выше, чем у пациентов, у которых курение было единственным фактором риска сердечно-сосудистых заболеваний. Результаты метаанализа показали аналогичные показатели летальных исходов по всем причинам (при применении препарата Чемпикс 6 [0,14%], при применении плацебо: 7 [0,25%]) и летальных исходов сердечно-сосудистых заболеваний (при применении препарата Чемпикс: 2 [0,05%], при применении плацебо: 2 [0,07%]) в группе применения препарата Чемпикс и в группе применения плацебо.
Пациенты с хроническим обструктивным заболеванием легких легкой и средней степени тяжести. Эффективность и безопасность применения препарата Чемпикс (в дозе 1 мг дважды в сутки) по прекращению курения для пациентов с хроническим обструктивным заболеванием легких легкой и средней степени тяжести установлены в рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом клиническом исследовании. В рамках этого 52-недельного исследования пациенты получали лечение в течение 12 недель, после чего переходили в 40-недельную фазу последующего наблюдения без лечения. Как первичная конечная точка исследования использовался индекс 4-недельного (с 9-го по 12-ю неделю) непрерывного воздержание от курения, подтвержденный уровнем CO, а как основная вторичная конечная точка - индекс постоянного содержания с 9-го по 52-й неделе.
Таблица 5.
Индекс 4-недельного (с 9-го по 12-ю неделю) непрерывного воздержание от курения | Индекс постоянного содержания, 9-52 неделю | |
Чемпикс (n = 248) | 42,3% | 18,5% |
Плацебо (n = 251) | 8,8% | 5,6% |
отношение рисков (Чемпикс сравнению с плацебо) | 8,40 p <0,0001 | 4,04 p <0,0001 |
Исследование с участием пациентов с наличием тяжелого депрессивного нарушения в анамнезе. Эффективность варениклина была подтверждена в ходе рандомизированного плацебо-контролируемого исследования с участием 525 пациентов с тяжелой депрессией в анамнезе в течение последних 2 лет или при текущем стабильного лечения. Уровень избавления от зависимости в этой группе был сопоставим с таким, который наблюдался в общей популяции. Индекс непрерывного содержания с 9-го по 12-ю неделю составил 35,9% в группе применения варениклина по сравнению с 15,6% в группе применения плацебо (соотношение шансов 3,35; 95% ДИ: 2,16; 5,21) , а с 9-го по 52-ю неделю - 20,3% по сравнению с 10,4% соответственно (соотношение шансов 2,36; 95% ДИ: 1,40; 3,98). Наиболее частыми побочными реакциями (≥10%) у пациентов, получавших варениклин, были: тошнота (27,0% по сравнению с 10,4% в группе применения плацебо), головная боль (16,8% по сравнению с 11,2%), аномальные сновидения (11,3% по сравнению с 8,2%), бессонница (10,9% по сравнению с 4,8%) и раздражительность (10,9% по сравнению с 8,2%). Оценивания в соответствии с психиатрических шкал не продемонстрировала разницы между группами применения варениклина и плацебо, а также общего ухудшения депрессии или возникновения других психиатрических симптомов в течение исследования в обеих группах терапии.
Исследование при участии пациентов со стабильным течением шизофрении или шизоаффективного расстройства. Безопасность и переносимость варениклина оценивались в двойном слепом исследовании с участием 128 курильщиков со стабильным течением шизофрении или шизоаффективного расстройства, которые принимали нейролептики препараты. Пациенты были рандомизированы в соотношении 2: 1 в группы применения варениклина (в дозе 1 мг дважды в сутки) или плацебо в течение 12 недель с последующим 12-недельным периодом наблюдения без применения препарата.
Наиболее частыми побочными реакциями у пациентов, получавших варениклин, были тошнота (23,8% по сравнению с 14,0% в группе применения плацебо), головная боль (10,7% по сравнению с 18,6% в группе применения плацебо) и рвота ( 10,7% по сравнению с 9,3% в группе применения плацебо). Среди зарегистрированных психоневрологических побочных реакций бессонница было единственным явлением, о котором сообщали в каждой группе лечения ≥ 5% пациентов; частота этого явления в группе применения варениклина была выше, чем в группе применения плацебо (9,5% и 4,7%).
Всего в одной группе лечения не было выявлено ухудшение симптомов шизофрении, оценивалось с помощью психиатрических шкал. Общие изменения экстрапирамидных симптомов отсутствовали.
В группе применения варениклина большая часть пациентов, чем в группе применения плацебо, сообщала о суицидальные мышление или поведение к включению в исследование (анамнез жизни) и после окончания периода активного лечения (с 33-го по 85-й день после получения последней дозы препаратов) .
Безопасность для нервно-психической деятельности.
Анализ данных клинических исследований не выявил повышенного риска возникновения серьезных психоневрологических явлений при приеме варениклина по сравнению с плацебо. Кроме того, независимые клинические наблюдения не подтвердили повышенного риска возникновения серьезных психоневрологических явлений у пациентов, получавших лечение варениклина по сравнению с пациентами, которым был назначен никотинозамисну терапию или бупропион.
Анализ данных клинических исследований.
Было проведено метаанализ 5 рандомизированных двойных слепых плацебо-контролируемых исследований, в которых принимали участие 1907 пациентов (1130 принимали варениклин, 777 - плацебо), для оценки суицидального мышления и поведения за Колумбийского шкале оценки серьезности суицидальных намерений (Columbia-Suicide Severity Rating Scale, C -SSRS). Этот метаанализ включал одно исследование (N = 127) с участием пациентов с шизофренией или шизоаффективным расстройством в анамнезе и еще одно исследование (N = 525) с участием пациентов с депрессией в анамнезе. Результаты не продемонстрировали повышение частоты развития суицидального мышления и / или поведения у пациентов, получавших лечение варениклина по сравнению с пациентами, получавшими плацебо, как показано в таблице ниже. С 55 пациентов, у которых наблюдалось суицидальные мышление или поведение, 48 (24, принимавших варениклин, и 24 - плацебо) были из двух исследований с участием пациентов с шизофренией, шизоаффективным расстройством или депрессией в анамнезе. Несколько пациентов сообщили о таких явлениях в трех других исследованиях (4, принимавших варениклин, и 3 - плацебо).
Таблица 6.
Количество пациентов и отношение рисков развития суицидального мышления и / или поведения по шкале C-SSRS на основе метаанализа данных 5 клинических исследований, в которых сравнивали варениклин и плацебо
Варениклин (N = 1130) | плацебо (N = 777) | |
Пациенты с суицидальным мышлением и / или поведением * [n (%)] ** | 28 (2,5) | 27 (3,5) |
