ГРАТЕЦИАНО

• Фармакокинетика
• Показания к применению
• Способ применения
• Побочные действия
• Противопоказания
• Беременность
• Взаимодействие с другими лекарственными средствами
• Передозировка
• Условия хранения
• Форма выпуска
• Состав

---

Препарат Гратециано - противовирусное средство прямого действия.
Софосбувир - пангенотипний ингибитор РНК-полимеразы NS5B вируса гепатита С, которая является важной для репликации вируса. Софосбувир - нуклеотидная депо-форма, которая после участия во внутриклеточном обмене веществ формирует фармакологически активный уридинаналоговий трифосфат (GS-461203), который можно ввести в РНК вируса гепатита С полимеразой NS5B, и действует как агент, который обрывает цепь. В биохимическом анализе GS-461203 ингибировал полимеразной активность рекомбинантив NS5B у вируса гепатита С генотипов 1b, 2a, 3a и 4a со значениями 50% ингибиторной концентрации (IC 50 ) в пределах 0,7 - 2,6 мкм. GS-461203 (активный метаболит софосбувир) не является ингибитором ДНК и РНК-полимеразы человека, а также не является ингибитором митохондриальной РНК-полимеразы.
В анализах репликации вируса гепатита С (HCV) величины эффективной концентрации (EC 50 ) софосбувир против полноразмерных РЕПЛИКОН генотипов 1a, 1b, 2a, 3a и 4a составляли 0,04, 0,11, 0,05, 0,05 и 0,04 мкм соответственно, а величины EC 50 софосбувир против гибридных РЕПЛИКОН 1b, кодирующие NS5B генотипа 2b, 5a или 6a, составляли от 0,014 до 0,015 мкм. Средняя ± SD EC 50 софосбувир против гибридных РЕПЛИКОН, кодирующие последовательности NS5B из клинических штаммов, составляла 0,068 ± 0,024 мкм для генотипа 1a (n = 67), 0,11 ± 0,029 мкм для генотипа 1b (n = 29), 0,035 ± 0,018 мкм для генотипа 2 (n = 15) и 0,085 ± 0,034 мкм для генотипа 3a (n = 106). В этих анализах противовирусное действие софосбувир in vitro против менее распространенных генотипов 4, 5 и 6 походила на ту, которая наблюдалась по генотипов 1, 2 и 3.

Фармакокинетика

Софосбувир - нуклеотидная депо-форма, которая интенсивно участвует в обмене веществ. Активный метаболит формируется в гепатоцитах и ??не обнаруживается в плазме. Главный (> 90%) метаболит GS-331007 является неактивным. Он формируется секвентнимы и параллельными путями, ведущими к образованию активного метаболита.
Фармакокинетические свойства софосбувир и основного циркулирующего метаболита GS-331007 оценивались в здоровых взрослых пациентов и пациентов с хроническим гепатитом C. После приема софосбувир быстро впитался, а наибольшую концентрацию в плазме было обнаружено через ~ 0,5-2 ч после приема дозы независимо от его уровня. Наибольшую концентрацию GS-331007 в плазме было обнаружено через 2-4 ч после приема дозы. На основе фармакокинетического анализа популяции у пациентов с генотипами 1-6 инфекции HCV (n = 986) стационарная AUC 0-24 софосбувир и GS-331007 была 1010 нг • ч / мл и 7200 нг • ч / мл соответственно.

По здоровых пациентов (n = 284), то софосбувир и GS-331007 AUC 0-24 соответственно были на 57% выше и на 39% ниже, чем у пациентов, инфицированных HCV.
Софосбувир активно метаболизируется в печени с образованием фармакологически активного нуклеозидного аналога, трифосфата GS-461203. К пути метаболической активации принадлежит последовательный гидролиз части эфира карбоновой кислоты, которая катализируется человеческим катепсина A (CatA) или карбоксилэстеразы 1 (CES1), и отщепление фосфорамидату протеином, который связывает трехвалентный гистиннуклеотид 1 (HINT1), что сопровождается фосфорилированием путем биосинтеза пиримидинового нуклеотида .
После одной пероральной дозы 400 мг [ 14 C] -софосбувиру среднее вывода дозы в среднем составляло более 92%, состоявшие примерно с 80%, 14% и 2,5%, выводимых с мочой, калом и выдыхаемым воздухом. Большинство дозы софосбувир, которая выводилась с мочой в виде GS-331007 (78%), тогда как 3,5% - в виде софосбувир. Эта информация указывает на то, что очистка почками - основной путь выведения GS-331007 и большая его часть активно выделяется. В среднем период полураспада софосбувир и GS-331007 длился 0,4 и 27 ч соответственно.

Показания к применению

Гратециано применяют в сочетании с другими лекарственными средствами для лечения хронического гепатита C (CHC) у взрослых.

Способ применения

Применение Гратециано следует начинать под наблюдением врача, имеющего опыт лечения пациентов с хроническим гепатитом С (CHC).
Взрослые.
Рекомендуемая доза - 400 мг в форме таблетки, которую принимают внутрь 1 раз в сутки во время приема пищи.
Гратециано следует применять в комбинации с другими лекарственными средствами. Не рекомендуется проводить монотерапию Гратециано. Рекомендуемые для совместного применения лекарственных средств и продолжительность комплексной терапии Гратециано.
Рекомендуемые для совместного применения лекарственных средств и продолжительность комплексной терапии Гратециано.
Для пациентов с 1 генотипом инфекции HCV, проходивших лечение, нет данных относительно комбинации софосбувир, рибавирина и пегинтерферона альфа-2.
Следует рассмотреть целесообразность увеличения продолжительности лечения с 12 до 24 недель. Это особенно касается подгрупп пациентов с одним и более факторов, исторически связанных с меньшей скоростью реагирования на лечение на основе интерферона (например, выраженный фиброз / цирроз, высокие исходные концентрации вируса, негроидная раса, IL28B, кроме генотипа CC, предварительное нереагирования на терапию интерфероном альфа-2 и рибавирином).
Дозу рибавирина в комбинации с Гратециано определяют в зависимости от массы тела пациента (<75 кг = 1000 мг ≥75 кг = 1200 мг) и применяют внутрь двумя раздельными дозами во время еды.
Информацию относительно совместного применения с другими антивирусными препаратами прямого действия против гепатита С (HCV) см.

в разделе «Особые указания».
Корректировка дозы.
Не рекомендуется снижать дозу Гратециано.
Если софосбувир применяют в комбинации с интерфероном альфа-2 и у пациента появляются серьезные побочные реакции, связанные с применением этого средства, дозу пегинтерферона альфа-2 следует уменьшить или прекратить. Дополнительную информацию о том, как снизить дозу и / или прекратить применение пегинтерферона альфа-2, см. в инструкции для медицинского применения пегинтерферона альфа-2.
Если у пациента появляются серьезные побочные реакции, потенциально связанные с рибавирином, дозу рибавирина нужно изменить или прекратить его применение (при необходимости), пока побочная реакция не пройдет или ее серьезность не уменьшится. В таблице 3 приведены рекомендации по коррекции дозы и отмены на основе концентрации гемоглобина и состояния сердечно-сосудистой системы пациента.
После отмены рибавирина из-за отклонения лабораторных показателей от нормы или клинические проявления заболевания можно возобновить применение рибавирина с дозы 600 мг / сут и позже увеличить ее до 800 мг / сут. Однако рекомендуется увеличивать предварительно назначенную дозу рибавирина (с 1000 до 1200 мг / сут).
Прекращение приема дозы. В случае отмены других лекарственных средств в сочетании с Гратециано, прием Гратециано следует также прекратить.
Таблетка, покрытая оболочкой, предназначенная для перорального применения. Пациентам следует объяснить, что надо проглотить целую таблетку. Таблетку, покрытую оболочкой, нельзя жевать или измельчать через горький привкус активного вещества. Таблетку следует принимать во время еды.
Пациентов следует сообщить, что если в течение 2-х часов после приема возникнет рвота, следует принять еще одну таблетку. Если рвота возникнет более чем через 2:00 после приема таблетки, принимать дополнительную дозу не нужно. Эти рекомендации основываются на кинетике поглощения софосбувир и GS-331007, указывает на то, что большая часть дозы поглощается в течение 2-х часов после приема.
Пациентов следует сообщить о том, что если они пропустят дозу и после этого пройдет 18 часов, пациент должен немедленно принять пропущенную таблетку, а затем принять таблетку в обычное время. Если прошло более 18 часов, следует принять следующую дозу в обычное время, не удваивая ее.

Побочные действия

Инфекции и паразитарные инвазии: часто - ринофарингит.
Со стороны кровеносной и лимфатической систем: очень часто - снижен гемоглобин, анемия, нейтропения, снижение количества лимфоцитов, снижение количества тромбоцитов; часто - анемия.
Со стороны обмена веществ и питания: очень часто - снижение аппетита; часто - снижение веса.
Психические расстройства: очень часто - бессонница; часто - депрессия, волнение, возбуждение.
Со стороны нервной системы: очень часто - головная боль, головокружение, головная боль; часто - нарушение внимания, мигрень, ухудшение памяти, нарушение внимания.
Со стороны органов зрения: часто - нечеткое зрение.
Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: очень часто - одышка, кашель; часто - одышка, одышка при физических нагрузках, кашель.
Со стороны желудочно-кишечного тракта: очень часто - диарея, тошнота, рвота; часто - неприятные ощущения в животе, запор, диспепсия, сухость во рту, гастроэзофагеальный рефлюкс.
Со стороны печени и желчевыводящей системы: очень часто - повышенный билирубин в крови.
Со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто - сыпь, зуд; часто - облысение, сухость кожи, зуд.
Со стороны костно-мышечной и соединительной ткани: очень часто - артралгия, миалгия; часто - артралгия, боль в спине, мышечные спазмы, миалгия.
Общие расстройства: очень часто - усталость, раздражительность, озноб, гриппоподобные заболевания, боль, повышенная температура; часто - повышенная температура, общая слабость, боль в груди.

Противопоказания

Противопоказаниями к применению препарата Гратециано являются: повышенная чувствительность к действующим веществам или другим компонентам препарата.

Беременность

В случае применения Гратециано в комбинации с рибавирином или интерфероном альфа-2 / рибавирином следует обращать особое внимание на предотвращение беременности у пациентов женского пола и партнеров женского пола у пациентов мужского пола.

Женщины репродуктивного возраста или их партнеры мужского пола должны использовать эффективные средства контрацепции во время лечения, а также в период после лечения, как рекомендовано в инструкции для медицинского применения рибавирина. Дополнительную информацию см. в инструкции для медицинского применения рибавирина.
Данных по применению софосбувир у беременных женщин нет или они ограничены (менее 300 случаев беременности).
В качестве меры пресечения рекомендуется избегать применения Гратециано во время беременности.
Однако, если вместе с софосбувир применяют рибавирин, следует соблюдать противопоказаний по применению рибавирина во время беременности (также см. Инструкцию по применению рибавирина).
Неизвестно, софосбувир и его метаболиты выводятся с грудным молоком человека. Нельзя исключать риск для новорожденных / младенцев. Таким образом, Гратециано не следует применять кормящим грудью.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами

Софосбувир - депо-форма нуклеотида.
После применения Гратециано софосбувир быстро всасывается и подлежит интенсивному первоочередном метаболизма в печени и желудка.
Софосбувир - субстрат для P-гликопротеина транспортера препарата и протеина резистентности рака молочной железы (BCRP), а GS-331007 не является субстратом.
Лекарственные средства, являющиеся сильными индукторами Р-гликопротеина в кишечнике (например рифампицин, зверобой продырявленный, карбамазепин и фенитоин), могут снизить концентрацию софосбувир в плазме, что повлечет снижение терапевтического эффекта Гратециано, и поэтому их не стоит принимать с Гратециано. Совместное применение Гратециано с препаратами, которые являются ингибиторами Р-гликопротеина и / или BCRP, может вызвать повышение концентрации софосбувир в плазме без повышения концентрации GS-331007 в плазме крови, поэтому Гратециано можно применять с ингибиторами Р-гликопротеина и / или BCRP. Софосбувир и GS- 331007 не является ингибиторами Р-гликопротеина и BCRP, поэтому усиление эффекта препаратов, являющихся субстратами для этих транспортеров, не предвидится.

Передозировка

Максимальная зафиксированная доза софосбувир соответствует одной надтерапевтичний дозе 1200 мг, которая предназначена для 59 здоровых пациентов.
В ходе исследования на этом уровне дозы не было обнаружено вредного воздействия и побочных реакций, аналогичных по частоте и серьезностью тем, о которых было сообщено в терапевтических группах, где принимали плацебо или 400 мг софосбувир. Последствия приема больших доз неизвестны.
В случае передозировки Гратециано антидота нет. В случае передозировки следует осмотреть пациента на наличие токсических проявлений. Лечение от передозировки Гратециано заключается в общих поддерживающих мероприятиях, в том числе контроля жизненных показателей, а также контроля клинического состояния пациента. Гемодиализ может эффективно вывести (53% коэффициент очистки) основной циркулирующий метаболит GS-331007. 4-х часовая процедура гемодиализа вывела 18% принятой дозы.

Условия хранения

Хранить при температуре не выше 30 ° С в оригинальной упаковке. Хранить в недоступном для детей месте.

Форма выпуска

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.
Упаковка: по 28 таблеток, покрытых оболочкой, в пластиковом флаконе; по 1 пластиковом флакона в картонной коробке.

Состав

1 таблетка, покрытая оболочкой, Гратециано содержит 400 мг софосбувир.
Вспомогательные вещества: маннит (Е 421), целлюлоза микрокристаллическая, натрия кроскармеллоза, кремния диоксид коллоидный, магния стеарат
Оболочка: опадрай 85F 92259 желтый.