Импликор относится к β-адреноблокаторам.
Ивабрадин – препарат, замедляющий ритм сердца, механизм действия которого заключается в селективном и специфическом ингибировании If каналов синусового узла, контролирующих спонтанную диастолическую деполяризацию в синусовом узле и регулирующих ЧСС. Ивабрадин оказывает селективное воздействие на синусовый узел, не влияя на время проведения импульсов по внутрипредсердным, предсердно-желудочковым и внутрижелудочковым проводящим путям, а также на сократительную способность миокарда и реполяризацию желудочков. Ивабрадин также может взаимодействовать с Ih каналами сетчатки глаза, сходными с If каналами сердца. Они участвуют в возникновении временного изменения системы зрительного восприятия за счет изменения реакции сетчатки на яркие световые стимулы. При провоцирующих обстоятельствах (например, быстрая смена яркости в области зрительного поля) частичное ингибирование Ih каналов ивабрадином вызывает феномен изменения световосприятия (фосфен). Для фосфенов характерно преходящее усиление яркости в ограниченной области зрительного поля.
Метопролол - кардиоселективный блокатор, блокирующий β1-адренорецепторы (расположенные преимущественно в сердце) в дозах значительно меньших, чем дозы, требующиеся для блокирования β2-адренорецепторов (локализованные, главным образом, в периферических сосудах и бронхах). Метопролол не обладает мембраностабилизирующей и внутренней симпатомиметической активностью (ВСА).
Фармакодинамические свойства
Ивабрадин. Основной фармакологической особенностью ивабрадина является способность дозозависимого снижения ЧСС. Анализ зависимости величины снижения ЧСС от дозы препарата проводился при постепенном увеличении дозы ивабрадина до 20 мг 2 раза/сут и выявил тенденцию к достижению эффекта "плато", что снижает риск развития выраженной брадикардии (ЧСС менее 40 уд./мин).
При назначении препарата в рекомендуемых дозах степень снижения ЧСС составляет примерно 10 уд./мин в покое и при физической нагрузке. В результате снижается работа сердца и уменьшается потребность миокарда в кислороде.
Ивабрадин не влияет на внутрисердечную проводимость, сократительную способность миокарда (не оказывает отрицательный инотропный эффект) и процесс реполяризации желудочков сердца. В клинических электрофизиологических исследованиях ивабрадин не оказывал влияния на время проведения импульсов по предсердно-желудочковым или внутрижелудочковым проводящим путям, а также на скорректированные интервалы QT.
У пациентов с дисфункцией левого желудочка (фракция выброса левого желудочка (ФВЛЖ) 30-45%) было показано, что ивабрадин не влиял на ФВЛЖ.
Метопролол уменьшает или блокирует действие катехоламинов на сердце, что приводит к снижению ЧСС, сократимости миокарда и сердечного выброса.
Клиническая эффективность и безопасность
Ивабрадин. Антиангинальная и антиишемическая эффективность ивабрадина была изучена в ходе 5 исследований (три из которых проводились в сравнении с плацебо и по одному – в сравнении с атенололом и амлодипином) у пациентов со стабильной хронической стенокардией.
Установлено, что ивабрадин в дозе 5 мг 2 раза/сут улучшал показатели нагрузочных проб уже через 3-4 недели терапии. Эффективность была подтверждена и для дозы 7.5 мг 2 раза/сут. В частности, дополнительный эффект при увеличении дозы с 5 до 7.5 мг 2 раза/сут был установлен в сравнительном исследовании с атенололом. Время выполнения физической нагрузки увеличилось примерно на 1 минуту через 1 месяц применения ивабрадина в дозе 5 мг 2 раза/сут, при этом после дополнительного 3-месячного курса приема ивабрадина в дозе 7.5 мг 2 раза/сут внутрь отмечен дальнейший прирост этого показателя на 25 сек. Антиангинальная и противоишемическая активность ивабрадина подтверждалась и для пациентов в возрасте 65 лет и старше. Эффективность ивабрадина при применении в дозах 5 мг и 7.5 мг 2 раза/сут отмечалась в отношении всех показателей нагрузочных проб (общая продолжительность физической нагрузки, время до лимитирующего приступа стенокардии, время до начала развития приступа стенокардии и время до развития депрессии сегмента ST на 1 мм), а также сопровождалась уменьшением частоты развития приступов стенокардии примерно на 70%. Применение ивабрадина 2 раза/сут обеспечивало постоянную терапевтическую эффективность в течение 24 ч.
Прием ивабрадина пациентами, принимающими атенолол в дозе 50 мг 1 раз/сут, показал дополнительную эффективность в отношении всех показателей нагрузочных проб на спаде его фармакологической активности (через 12 ч после приема внутрь).
Ивабрадин на спаде фармакологической активности (через 12 ч после приема внутрь) не оказал дополнительного эффекта при добавлении к амлодипину в дозе 10 мг/сут , в то время как на максимуме активности ивабрадин (через 3-4 ч после приема внутрь) его дополнительная эффективность была доказана.
Ивабрадин на спаде фармакологической активности (через 12 ч после приема внутрь) в течение 6-недельного лечения продемонстрировал статистически значимую дополнительную эффективность в достижении ответа на лечение (определяемого как снижение приступов стенокардии, по меньшей мере до 3 в неделю и/или увеличение времени до развития депрессии сегмента ST на 1 мм по крайней мере на 60 сек во время нагрузочной пробы на беговой дорожке) при добавлении к амлодипину в дозе 5 мг 1 раз/сут или к нифедипину в дозе 30 мг 1 раз/сут.
В исследованиях клинической эффективности препарата эффекты ивабрадина полностью сохранялись на протяжении 3- и 4-месячных периодов лечения. Во время лечения признаки развития толерантности (снижения эффективности) отсутствовали, а после прекращения лечения синдрома "отмены" не отмечалось. Антиангинальные и противоишемические эффекты ивабрадина были связаны с дозозависимым снижением ЧСС, а также со значительным уменьшением рабочего произведения (ЧСС × систолическое АД), как в покое, так и при физической нагрузке. Влияние на показатели АД и ОПСС было незначительным и клинически незначимым.
Устойчивое урежение ЧСС было отмечено у пациентов, принимающих ивабрадин как минимум в течение 1 года. Влияния на углеводный обмен и липидный профиль при этом не наблюдалось.
У пациентов с сахарным диабетом показатели эффективности и безопасности ивабрадина были сходными с таковыми в общей популяции пациентов.
В исследовании у пациентов с ИБС без клинических проявлений сердечной недостаточности (ФВЛЖ более 40%) на фоне поддерживающей терапии, терапия ивабрадином в дозах выше рекомендованных (начальная доза 7.5 мг 2 раза/сут (5 мг 2 раза/сут у пациентов в возрасте старше 75 лет), которая затем титровалась до 10 мг 2 раза/сут), не оказала существенного влияния на первичную комбинированную конечную точку (смерть вследствие сердечно-сосудистой причины или развитие нефатального инфаркта миокарда). Частота развития брадикардии в группе пациентов, получавших ивабрадин, составила 17.9%, в группе плацебо – 2.1%. 71% пациентов в ходе исследования принимали верапамил, дилтиазем или мощные ингибиторы изофермента CYP3A4.
У пациентов со стенокардией класса II или выше по классификации Канадского Кардиологического общества было выявлено небольшое статистически значимое увеличение числа случаев первичной комбинированной конечной точки при применении ивабрадина, чего не наблюдалось в подгруппе всех пациентов со стенокардией (класс I и выше). В данном исследовании была использована более высокая, по сравнению с одобренной, доза, что тем не менее не объясняет полученных результатов.
В исследовании с участием пациентов со стабильной стенокардией и дисфункцией левого желудочка (ФВЛЖ менее 40%), 86.9% которых получали бета-адреноблокаторы, не выявлено различий между группами пациентов, принимавших ивабрадин на фоне стандартной терапии, и плацебо, по суммарной частоте летальных исходов от сердечно-сосудистых заболеваний, госпитализации по поводу острого инфаркта миокарда, госпитализации по поводу возникновения новых случаев сердечной недостаточности или усиления симптомов течения хронической сердечной недостаточности (ХСН).
Метопролол. У пациентов с ИБС метопролол снижает частоту и тяжесть эпизодов ишемии и повышает толерантность к физическим нагрузкам. Указанные положительные эффекты метопролола, возможно, обусловлены снижением потребности миокарда в кислороде в результате снижения ЧСС и сократимости миокарда.
Фармакокинетика
Скорость и степень абсорбции ивабрадина и метопролола при приеме внутрь в составе препарата Импликор существенно не отличаются от соответствующих значений скорости и степени абсорбции в случаях, когда оба препарата применяются по отдельности.
Симптоматическое лечение стабильной стенокардии у взрослых пациентов с нормальным синусовым ритмом, состояние которых адекватно контролировалось применением комбинации монопрепаратов ивабрадина и метопролола в тех же дозах.
Импликор следует принимать внутрь по 1 таблетке 2 раза/сут, утром и вечером, во время еды, запивая достаточным количеством жидкости. Концентрация метопролола в плазме крови повышается при одновременном приеме с пищей. Этот факт должен учитываться при лечении пациентов, которые принимали метопролол натощак перед назначением лекарственного препарата Импликор.
Импликор назначают только пациентам, которые уже принимают ивабрадин и метопролол в оптимальных дозах.
При необходимости коррекцию дозы следует проводить монопрепаратами ивабрадина и метопролола.
Решение об изменении режима дозирования рекомендуется принимать на основании ряда обследований, включающих показатели ЧСС, ЭКГ или результаты 24-часового холтеровского мониторирования, а также при условии стабильного приема пациентом оптимальной дозы метопролола и ивабрадина.
Если не наблюдается уменьшения симптомов стенокардии в течении 3 месяцев после начала лечения, лечение препаратом Импликор следует прекратить.
Если в период лечения ЧСС в покое снижается ниже 50 уд./мин или у пациента развиваются симптомы, характерные для брадикардии (головокружение, повышенная утомляемость или снижение АД), дозу препарата необходимо уменьшить, осуществляя подбор новой дозы для препаратов на основе монокомпонентов, чтобы обеспечить прием оптимальной дозы метопролола.
Пациентам с почечной недостаточностью при КК более 15 мл/мин не требуется изменения дозы лекарственного препарата Импликор. При снижении КК менее 15 мл/мин применять препарат следует с осторожностью.
Следует соблюдать осторожность при применении препарата Импликор у пациентов с печеночной недостаточностью средней степени тяжести.
С осторожностью
У пациентов с: умеренно выраженной печеночной недостаточностью (менее 9 баллов по шкале Чайлд-Пью); артериальной гипотензией легкой и средней степени тяжести; врожденным удлинением интервала QT или одновременно принимающих лекарственные средства, удлиняющие интервал QT; стенокардией Принцметала; бронхиальной астмой или ХОБЛ; AV-блокадой 1 степени; с нарушениями ритма сердца; инсультом; тяжелым нарушением функции почек (КК менее 15 мл/мин); артериальной гипертензией; хронической сердечной недостаточностью; обструктивной болезнью легких; сахарным диабетом, особенно при одновременном применении инсулина или пероральных сахароснижающих препаратов; псориазом; тиреотоксикозом; пигментной дегенерацией сетчатки; тяжелыми реакциями гиперчувствительности в анамнезе и получавших десенсибилизирующую терапию, пожилого возраста (старше 65 лет).
При: ХСН и нарушениях внутрижелудочковой проводимости (блокада левой или правой ножки пучка Гиса) и желудочковой диссинхронии; ХСН IV функционального класса по классификации NYHA; одновременном применении амиодарона или мощных антиаритмических препаратов I класса; общей анестезии.
Из нежелательных лекарственных реакций (НЛР) на фоне применения ивабрадина наиболее часто отмечались: изменения световосприятия (фосфены) и брадикардия.
Наиболее частыми НЛР во время лечения метопрололом были: брадикардия, кошмарные сновидения, головная боль, сонливость, бессонница, головокружение, сердцебиение, ортостатическая гипотензия, похолодание конечностей, болезнь Рейно, одышка при физической нагрузке, тошнота, запор, диарея, боли в животе, рвота, повышенная утомляемость, нарушение либидо.
Со стороны крови и лимфатической системы: эозинофилия, тромбоцитопения, лейкопения.
Со стороны иммунной системы: обострение псориаза.
Со стороны обмена веществ и питания: гиперурикемия, гипогликемия.
Нарушения психики: депрессия, ночные кошмары, патологические сновидения, повышенная возбудимость, тревога, спутанность сознания, галлюцинации, деперсонализация.
Со стороны нервной системы: головная боль, амнезия, замедление скорости психических и двигательных реакций, понимания, сонливость, бессонница, головокружение, эпизоды потери сознания, парестезия, ступор.
Со стороны органа зрения: изменения световосприятия (фосфены), нечеткость зрения, нарушение зрения, ксерофтальмия, синдром "сухого глаза", раздражение конъюнктивы, снижение продукции слезы, диплопия, конъюнктивит.
Со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения: системное головокружение (вертиго), шум в ушах, нарушение слуха, снижение слуха, глухота.
Со стороны сердца: брадикардия, AV блокада I степени (на ЭКГ удлинение интервала PQ), AV блокада I степени, желудочковые экстрасистолы,
ощущение сердцебиения, суправентрикулярные экстрасистолы, фибрилляция предсердий, AV блокада II степени, AV блокада III степени, СССУ, сердечная недостаточность, кардиогенный шок, учащение и утяжеление приступов у пациентов со стенокардией, нарушения ритма сердца, нарушение проводимости миокарда, боль в грудной клетке.
Нарушения со стороны сосудов: неконтролируемое АД, артериальная гипотензия (возможно, обусловленная брадикардией), ортостатическая гипотензия (с обмороками), ощущение похолодания конечностей, болезнь Рейно, сухая гангрена (у пациентов с тяжелыми нарушениями сосудов конечностей до начала лечения), перемежающаяся хромота, снижение АД.
Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: одышка, бронхоспазм (в т.ч. у пациентов, не имеющих указаний на бронхообструктивный синдром в анамнезе), ринит, одышка при физической нагрузке.
Со стороны ЖКТ: тошнота, запор, диарея, боли в животе, рвота, сухость слизистой оболочки полости рта, дисгевзия, ретроперитонеальный фиброз.
Со стороны печени и желчевыводящих путей: гепатит, отклонения показателей функции печени, нарушения функции печени.
Со стороны кожи и подкожных тканей: ангионевротический отек, кожная сыпь, дистрофические изменения кожи, покраснение кожи, кожный зудредко, крапивница, гипергидроз, алопеция, реакции фотосенсибилизации, псориаз и кожные псориазоподобные высыпания.
Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани: мышечные спазмы, артралгия, мышечная слабость, мышечные судороги.
Общие расстройства: астения (возможно, как следствие брадикардии), повышенная утомляемость, общее недомогание (возможно, как следствие брадикардии) отеки, увеличение массы тела,
Лабораторные и инструментальные данные: повышение креатинина в плазме, удлинение интервала QT на ЭКГ, повышение активности печеночных трансаминаз.
Со стороны репродуктивной системы и молочных желез: половая дисфункция/импотенция, нарушение либидо, болезнь Пейрони.
Отдельные нежелательные реакции
Изменение световосприятия (фосфены) отмечалось у 14.5% пациентов и описывалось как преходящее изменение яркости в ограниченной зоне зрительного поля.
Брадикардия наблюдалась у 3.3% пациентов, в основном в течение первых 2-3 месяцев лечения. У 0.5% пациентов отмечалась выраженная брадикардия с ЧСС 40 уд./мин и менее.
По данным клинического исследования фибрилляция предсердий наблюдалась у 5.3% пациентов, принимавших ивабрадин, по сравнению с 3.8% в группе плацебо. Согласно анализу объединенных данных клинических исследований с периодом наблюдения не менее 3 месяцев, с участием более чем 40000 пациентов, фибрилляция предсердий наблюдалась у 4.86% пациентов, принимающих ивабрадин, в сравнении с 4.08% в контрольных группах.
Беременность. Препарат Импликор противопоказан при беременности, учитывая имеющиеся данные для его компонентов.
В настоящий момент имеется недостаточное количество данных о применении ивабрадина во время беременности. В исследованиях на животных была продемонстрирована репродуктивная токсичность, выявлено эмбриотоксическое и тератогенное действие ивабрадина. Потенциальный риск у человека не установлен, поэтому применение ивабрадина во время беременности противопоказано.
Данные о применении метопролола во время беременности ограничены (известно о менее чем 300 случаях завершившихся беременностей). Результаты исследований на животных не демонстрируют прямой или косвенной репродуктивной токсичности метопролола. Метопролол возможно назначать беременным только в случае крайней необходимости. Бета-адреноблокаторы снижают кровоток через плаценту, что может повышать риск преждевременных родов, выкидыша и внутриутробной гибели плода. Возможно также появление ряда нежелательных эффектов у плода и новорожденного, включая гипогликемию, брадикардию, снижение АД и нарушения дыхания.
Период грудного вскармливания
Применение лекарственного препарата Импликор в период грудного вскармливания противопоказано. В исследованиях на животных обнаружено, что ивабрадин выделяется с грудным молоком. В случае необходимости применения ивабрадина, грудное вскармливание должно быть прекращено и должен быть выбран другой способ вскармливания ребенка. Метопролол накапливается в грудном молоке в количестве, в 3 раза превышающем концентрацию в плазме крови матери.
Фертильность
Клинические данные о влиянии препарата Импликор на способность к деторождению не получены.
В доклинических исследованиях не установлено влияние ивабрадина и метопролола на фертильность животных.
Женщины с сохраненным репродуктивным потенциалом
Женщины с сохраненным репродуктивным потенциалом должны использовать надежные методы контрацепции во время приема препарата.
Симптомы, связанные с ивабрадином, могут включать выраженную и продолжительную брадикардию.
Симптомы, связанные с метопрололом: может наблюдаться выраженное снижение АД, синусовая брадикардия, AV блокада, сердечная недостаточность, кардиогенный шок, остановка сердца, бронхоспазм, спутанность сознания, кома, тошнота, рвота, цианоз кожных покровов и слизистых оболочек. Симптомы могу нарастать при одновременном употреблении алкоголя, приеме антигипертензивных препаратов, хинидин содержащих лекарственных препаратов, а также барбитуратов.
Симптомы передозировки могут появляться через 20 мин (в период до 2 ч) после приема препарата.
Лечение: помимо общих мер (промывание желудка, которое проводится в течение 4 ч после приема препарата и в случае тяжелой интоксикации, и прием активированного угля), пациенты должны находиться под наблюдением в ОИТ, где проводится коррекция жизненно важных показателей, если необходимо.
В случае выраженной брадикардии показана симптоматическая терапия. При брадикардии с нарушением гемодинамики проводится в/в введение бета-адреномиметиков, например, изопреналина. При необходимости может проводиться имплантация временного искусственного водителя ритма. Потенциальным антидотом метопролола является атропин (в дозе 0.5-2 мг в/в), его введению предшествует в/в введение глюкагона (1-5 мг, но не более 10 мг).
При судорогах рекомендуется медленное в/в введение диазепама.
В исследованиях по изучению взаимодействия между ивабрадином и метопрололом у здоровых добровольцев не установлено взаимного влияния на эффекты каждого из действующих веществ. Ниже представлена информация о возможном взаимодействии с другими лекарственными препаратами.
Противопоказания к одновременному применению
Связанные с ивабрадином
Одновременное применение ивабрадина с мощными ингибиторами изофермента CYP3А4, такими как противогрибковые средства группы азолов (кетоконазол, итраконазол), антибиотики группы макролидов (кларитромицин, эритромицин для приема внутрь, джозамицин, телитромицин), ингибиторы ВИЧ-протеазы (нелфинавир, ритонавир) и нефазодон, противопоказано. Мощные ингибиторы изофермента CYP3А4 – кетоконазол (200 мг 1 раз/сут) или джозамицин (по 1 г 2 раза/сут) повышают средние концентрации ивабрадина в плазме крови в 7-8 раз.
Связанные с метопрололом
Одновременное кратковременное лечение бета-адреномиметиками с метопрололом противопоказано.
Связанные с ивабрадином и метопрололом
Умеренные ингибиторы изофермента CYP3А4: совместное применение ивабрадина и дилтиазема или верапамила (средства, урежающие сердечный ритм) у здоровых добровольцев и пациентов сопровождалось увеличением AUC ивабрадина в 2-3 раза и дополнительным снижением ЧСС на 5 уд./мин. Данное сочетание препаратов противопоказано.
Блокаторы медленных кальциевых каналов (БМКК), такие как верапамил или дилтиазем, при в/в введении могут усилить гипотензивное действие бета-адреноблокаторов, усугубляя влияние на ЧСС, AV проводимость и сократительную способность миокарда. Возможно усиление отрицательных инотропного и хронотропного эффектов. В связи с этим в период лечения бета-адреноблокаторами в/в введение БМКК, противопоказано.
Нежелательные сочетания лекарственных средств
Связанные с ивабрадином
Лекарственные средства, удлиняющие интервал QT
Антиаритмические средства, удлиняющие интервал QT (например, хинидин, дизопирамид, бепридил, соталол, ибутилид, амиодарон);
Лекарственные средства, удлиняющие интервал QT, не относящиеся к антиаритмическим средствам (например, пимозид, зипразидон, сертиндол, мефлохин, галофантрин, пентамидин, цизаприд, эритромицин для в/в введения).
Следует избегать одновременного применения ивабрадина и указанных лекарственных средств, поскольку снижение ЧСС может вызвать дополнительное удлинение интервала QT.
Грейпфрутовый сок: на фоне приема грейпфрутового сока отмечалось повышение концентрации ивабрадина в крови в 2 раза. В период терапии препаратом по возможности следует избегать употребления грейпфрутового сока.
Связанные с метопрололом
Применение следующих комбинаций с метопрололом следует исключить
Барбитураты: при одновременном применении фенобарбитала доказано, что барбитураты значительно усиливают метаболизм метопролола за счет индукции фермента. Снижение плазменной концентрации метопролола и, как следствие, уменьшение его терапевтического действия (более активный печеночный метаболизм) отмечали на фоне применения фенобарбитала.
Гипотензивные средства центрального действия (например, клонидин): возможен значительный подъем АД при внезапной отмене препаратов центрального действия. Не следует резко прекращать прием гипотензивных препаратов центрального действия. Внезапная отмена таких препаратов, особенно если она предшествовала отмене бета-адреноблокатора, может повысить риск "синдрома отмены".
Одновременный прием клонидина и неселективных бета-адреноблокаторов, возможно, и селективных бета-адреноблокаторов, повышают риск "синдрома отмены". В случае одновременного приема клонидина, его прием следует продолжить еще некоторое время в случае отмены бета-адреноблокатора.
Антиаритмические препараты I класса (например, хинидин, токаинид, прокаинамид, аймалин, амиодарон, флекаинид и дизопирамид).
Бета-адреноблокаторы могут усилить отрицательное инотропное действие антиаритмических препаратов и увеличить время внутрипредсердной проводимости. У пациентов с дисфункцией синусового узла одновременный прием с амиодароном может сопровождаться усилением электрофизиологических эффектов, с развитием брадикардии, блокады синусового узла и AV блокады. T1/2 амиодарона – очень длительный (около 50 дней), поэтому после его отмены взаимодействие препаратов может проявиться клинически спустя продолжительный период времени. Антиаритмические препараты I класса, такие как хинидин, токаинид, прокаинамид, аймалин, амиодарон, флекаинид и дизопирамид, потенцируют действие метопролола на ЧСС и AV проводимость.
Cопутствующее применение с осторожностью
Связанное с ивабрадином
Не калийсберегающие диуретики (тиазидные и "петлевые" диуретики): гипокалиемия может повысить риск развития аритмий. В связи с тем, что ивабрадин способен вызывать брадикардию, сочетание гипокалиемии и брадикардии может предрасполагать к развитию тяжелых нарушений ритма сердца, особенно у пациентов с синдромом удлиненного интервала QT, независимо от того, является ли удлинение интервала QT врожденным или следствием воздействия лекарственных препаратов.
Умеренные ингибиторы изофермента CYP3А4: применение ивабрадина в комбинации с прочими умеренными ингибиторами изофермента CYP3А4 (например, флуконазолом) возможно при назначении минимальных доз ивабрадина 2.5 мг 2 раза/сут тем пациентам, у которых ЧСС в покое составляет более 70 уд./мин, под контролем ЧСС.
Индукторы изофермента CYP3А4: (например, такие как рифампицин, барбитураты, фенитоин и зверобой продырявленный) при совместном применении могут привести к снижению концентрации в крови и активности ивабрадина и потребовать увеличения дозы ивабрадина.
Связанные с метопрололом
Метопролол является субстратом изофермента CYP2D6 цитохрома Р450. Вещества, индуцирующие и ингибирующие ферменты, могут изменять концентрацию метопролола в плазме крови.
Рифампицин снижает концентрацию метопролола в плазме крови.
Циметидин, препараты, содержащие этанол, гидралазин могут повышать концентрацию метопролола в плазме крови. Метопролол подвергается метаболизму преимущественно в печени, но не только, с участием изофермента CYP2D6.
Лекарственные препараты, ингибирующие изофермент CYP2D6, например, селективные ингибиторы обратного захвата серотонина, такие как пароксетин, флуоксетин и сертралин, а также дифенгидрамин, гидроксихлорохин, целекоксиб, тербинафин, препараты группы нейролептических средств (например, хлорпромазин, трифлупромазин, хлорпротиксен) и, возможно, пропафенон, могут повышать концентрацию метопролола в плазме крови.
Ингибирующий эффект изофермента CYP2D6 также отмечен у амиодарона и хинидина (антиаритмических препаратов).
Метопролол может снижать выведение других лекарственных препаратов (например, лидокаина).
У пациентов, принимающих бета-адреноблокаторы, ингаляционные анестетики усиливают брадикардию.
Может потребоваться снижение дозы метопролола в случае начала приема препаратов следующих групп:
Нитраты - в связи с риском усиления гипотензивного эффекта метопролола;
Сердечные гликозиды (дигоксин) – при одновременном приеме с бета-адреноблокаторами могут замедлять скорость AV проведения и вызывать брадикардию;
Бета-адреноблокаторы (например, глазные капли) и ингибиторы МАО – рекомендуется тщательный контроль состояния пациентов, так как при одновременном приеме с бета-адреноблокаторами повышается риск брадикардии и усиления гипотензивного действия;
Адреналин: если, при определенных обстоятельствах, пациентам, получающим бета-адреноблокаторы, необходимо введение адреналина, надо учитывать, что гипотензивный эффект значительно менее выражен у кардиоселективных бета-адреноблокаторов, чем у неселективных.;
Парасимпатомиметики: одновременный прием парасимпатомиметиков может вызвать длительную брадикардию;
НПВП: одновременный прием НПВП, например, индометацина, может снизить антигипертензивное действие метопролола;
Инсулин и пероральные сахароснижающие препараты: метопролол может усилить гипогликемический эффект пероральных гипогликемических препаратов и привести к маскировке симптомов гипогликемии.
Комбинации лекарственных препаратов, которые нужно принимать во внимание
Связанные с ивабрадином
Показано отсутствие клинически значимого влияния на фармакодинамику и фармакокинетику ивабрадина при одновременном применении следующих препаратов: ингибиторов протонной помпы (омепразол, лансопразол), силденафил, ингибиторов ГМГ-КоА редуктазы (симвастатин), производных дигидропиридинового ряда БМКК (амлодипин, лацидипин), дигоксина и варфарина. Показано, что ивабрадин не оказывает клинически значимого влияния на фармакокинетику симвастатина, амлодипина, лацидипина, на фармакодинамику и фармакокинетику дигоксина, варфарина, и на фармакодинамику ацетилсалициловой кислоты.
В клинических исследованиях не отмечено изменения профиля безопасности при применении ивабрадина с: ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента (АПФ), антагонистами рецепторов ангиотензина II, бета-адреноблокаторами, диуретиками, антагонистами альдостерона, нитратами короткого и пролонгированного действия, ингибиторами ГМГ-КоА редуктазы, фибратами, ингибиторами протонной помпы, гипогликемическими средствами для приема внутрь, ацетилсалициловой кислотой и другими антиагрегантами.
Цитохром Р4503А4 (изофермент CYP3А4): ивабрадин метаболизируется в печени с участием изофермента CYP3А4 и является очень слабым ингибитором данного цитохрома. Ивабрадин не оказывает существенного влияния на метаболизм и концентрацию в плазме крови других субстратов (мощных, умеренных и слабых ингибиторов) изофермента CYP3А4. В то же время, ингибиторы и индукторы изофермента CYP3А4 могут вступать во взаимодействие с ивабрадином и оказывать клинически значимое влияние на его метаболизм и фармакокинетические свойства. Было установлено, что ингибиторы изофермента CYP3А4 повышают, а индукторы изофермента CYP3А4 уменьшают концентрацию ивабрадина в плазме крови. Повышение концентрации ивабрадина в плазме крови может увеличивать риск развития выраженной брадикардии.
Связанные с метопрололом
Одновременный прием трициклических антидепрессантов и нейролептиков может сопровождаться усилением антигипертензивного эффекта и повышением риска ортостатической гипотензии (аддитивный эффект).
Одновременное применение мефлохина может сопровождаться риском развития тяжелой брадикардии (аддитивный эффект).
При одновременном в/в введении дипиридамола возможно усиление антигипертензивного эффекта.
Альфа-адреноблокаторы, применяемые в урологии (альфузозин, доксазозин, празозин, трамзулозин, теразозин), могут усиливать гипотензивное действие метопролола и повышать риск ортостатической гипотензии.
Эрготамин (при совместном приеме – возможно усиление вазоконстрикции).
Курареподобные миорелаксанты (усиление нейромышечной блокады).
Флоктафенин: бета-адреноблокаторы могут препятствовать компенсаторной реакции со
