Кораксан - кардиологические средства. Другие кардиологические средства.
Ивабрадин - это вещество, которое исключительно снижает частоту сердечных сокращений (ЧСС), действуя на водителя ритма сердца путем селективного и специфического ингибирования И f -потоку, контролирующая спонтанную диастолическую деполяризацию на уровне синусового узла, регулируя ЧСС. Ивабрадин действует исключительно на синусовый узел и не влияет на внутрипредсердную, AV-и внутрижелудочковую проводимость, сократимость миокарда и реполяризацию желудочков.
Ивабрадин также может взаимодействовать с I h -потоком сетчатки глаза, которые похожи по структуре с I f -потоком синусового узла сердца. Это лежит в основе развития временного нарушения свитлосприйняття вследствие уменьшения реакции сетчатки на яркие световые стимулы. При появлении триггерных обстоятельств (резкая смена освещения) частичное ингибирование ивабрадином И h -потоку может привести к неожиданному возникновения у пациентов зрительных феноменов. Зрительные феномены (фосфен) описывают как временное повышение яркости на ограниченном участке поля зрения.
Фармакодинамические эффекты.
Основной фармакодинамической свойством ивабрадина является выборочное дозозависимое снижение ЧСС. Анализ уменьшения ЧСС при применении ивабрадина в дозах
При использовании в рекомендуемых терапевтических дозах (5-7,5 мг дважды в сутки) ЧСС снижается примерно на 10 уд. / Мин. в состоянии покоя и при нагрузке. Это уменьшает работу сердца и потребление кислорода миокардом. Ивабрадин не влияет на внутрисердечную проводимость, сократимость миокарда (отрицательный инотропный эффект отсутствует) и реполяризацию желудочков:
Клиническая эффективность и безопасность.
Антиангинальное и антиишемическое эффективность ивабрадина была доказана в ходе пяти двойных слепых рандомизированных исследований (три по сравнению с плацебо и по одному с атенололом и амлодипином).
Ивабрадин в дозе 5 мг дважды в сутки доказал свою эффективность по показателям тестов с физической нагрузкой в течение 3-4 недель лечения. Дополнительные преимущества увеличения дозы ивабрадина до 7,5 мг дважды в сутки доказаны в ходе контролируемого сравнительного исследования с атенололом: продолжительность теста с физической нагрузкой в междозового период увеличилась на 1 минуту после месяца лечения ивабрадином в дозе 5 мг дважды в сутки через три месяца после повышения дозы до 7,5 мг дважды в сутки наблюдалось дальнейшее увеличение продолжительности нагрузки еще почти на 25 с. В ходе этого исследования антиангинальные и антиишемические свойства ивабрадина были подтверждены у пациентов в возрасте ≥ 65 лет. Эффективность ивабрадина в дозах 5 и 7,5 мг дважды в сутки была постоянной во всех исследованиях по показателям тестов с физической нагрузкой (общая продолжительность нагрузки, время до возникновения лимитирующей стенокардии, время до развития приступа стенокардии, время до развития депрессии сегмента ST на 1 мм ) и сопровождалась уменьшением количества приступов стенокардии примерно на 70%. Режим дозирования ивабрадина дважды в сутки обеспечивал стабильное эффективное действие в течение 24 часов.
В ходе рандомизированного плацебо-контролируемого исследования с участием 889 пациентов ивабрадин, предназначавшийся дополнительно к атенолола в дозе 50 мг в сутки, показал дополнительную эффективность всех показателей тестов с физической нагрузкой в междозового период (через 12:00 после приема).
Исследования по изучению эффективности показали, что эффективность ивабрадина полностью сохраняется в течение 3-4 месяцев лечения. Во время этих исследований не наблюдалось случаев фармакологической толерантности (потери эффективности) или эффекта «отмены» после внезапного прекращения лечения. Антиангинальная и антиишемическая эффективность ивабрадина были связаны с дозозависимым снижением ЧСС и достоверным снижением двойного произведения (ПД), что отражает потребность миокарда в кислороде, в покое и при физической нагрузке (ПД = ЧСС х систолическое артериальное давление [САД]). Влияние ивабрадина на артериальное давление (АД) и резистентность периферических сосудов был минимальным и не имел клинического значения.
Исследование продолжительностью 1 год с участием 713 пациентов подтвердило устойчивый эффект ивабрадина по снижению ЧСС и продемонстрировало отсутствие влияния ивабрадина на метаболизм глюкозы и липидов.
У больных сахарным диабетом (n = 457) было подтверждено антиишемическое и антиангинальное эффективность и безопасность применения ивабрадина.
В широкомасштабном исследовании BEAUTIFUL по изучению заболеваемости и смертности при участии 10 917 человек с ишемической болезнью сердца и дисфункцией левого желудочка (ФВЛЖ <40%) ивабрадин назначался на фоне оптимальной базисной терапии (86,9% пациентов получали β-блокаторы).
Субанализ данных в подгруппе пациентов с симптомной стенокардией (n = 1507) показал, что первичная конечная точка снизилась на 24% в группе ивабрадина (p = 0,05). Это преимущество было обусловлено в основном значительным уменьшением частоты госпитализаций вследствие ИМ (42%; p = 0,021). Снижение частоты госпитализаций в связи с летальным и нелетального ИМ было еще более существенным (73%; p = 0,002) в группе пациентов с лимитирующим стенокардией и ЧСС ≥ 70 уд. / Мин.
В широкомасштабном исследовании SIGNIFY по изучению заболеваемости и смертности при участии 19 102 пациентов с ишемической болезнью сердца без клинических признаков сердечной недостаточности (фракции выброса левого желудочка> 40%) ивабрадин назначался на фоне оптимальной базисной терапии. В этом исследовании применялась терапевтическая схема с высшим дозировкой, чем утвержденное (начальная доза - 7,5 мг дважды в сутки [5 мг дважды в сутки для пациентов в возрасте старше 75 лет], и титрации дозы до 10 мг дважды в сутки). Основным критерием эффективности была комбинированная первичная конечная точка, которая состояла из общего количества случаев сердечно-сосудистой смерти или нелетального инфаркта миокарда. Исследование не выявило разницы в частоте возникновения комбинированной первичной конечной точки группы ивабрадина по сравнению с группой плацебо (ВР 1,08; р = 0,197). Брадикардия наблюдалась в 17,9% пациентов группы ивабрадина (2,1% в группе плацебо). Во время исследования 7,1% пациентов получали верапамил, дилтиазем или ингибиторы CYP3A4 сильного действия.
Незначительное статистически достоверное увеличение частоты возникновения комбинированной первичной конечной точки наблюдалось в предварительно определенной подгруппе пациентов со стенокардией II класса или выше по классификации Канадского общества сердечно-сосудистых заболеваний (CCS) (n = 12 049) (3,4% случаев в год на 2, 9%, ВР 1,18; р = 0,018); но в подгруппе общей популяции пациентов со стенокардией класса CCS ≥ И такого эффекта обнаружено не было (n = 14 286) (ВР 1,11; р = 0,110).
Использование в исследовании вышестоящей утвержденную дозы частично объясняет полученные результаты.
SHIFT - многоцентровое международное рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование по изучению заболеваемости и смертности, которое включало 6505 взрослых пациентов со стабильной хронической СН (ХСН) и дисфункцией левого желудочка (ФВЛЖ ≤ 35%).
Пациенты получали стандартную терапию, включая применение β-блокаторов (89%), ингибиторов АПФ и / или антагонистов ангиотензина II (91%), диуретиков (83%) и антагонистов альдостерона (60%). В группе ивабрадина 67% пациентов получали препарат в дозе 7,5 мг дважды в сутки. Медиана наблюдения - 22,9 месяца. Лечение ивабрадином ассоциировалось со снижением ЧСС в среднем на 15 уд. / Мин. по сравнению с исходным значением 80 уд. / мин. Разница в ЧСС между группами ивабрадина и плацебо составила 10,8 уд. / Мин. после 28 дней приема, 9,1 уд. / мин. - 12 месяцев и 8,3 уд. / Мин. - 24 месяцев.
Это исследование продемонстрировало клинически и статистически достоверное снижение частоты комбинированной первичной конечной точки (смерть от сердечно-сосудистых событий и госпитализация по поводу ухудшения СН) на 18% (ВР 0,82, 95% доверительный интервал [ДИ] 0,75-0, 90; p <0,0001). Абсолютное уменьшение ВР составил 4,2%. Эффект от лечения ивабрадином был очевидным уже в первые 3 месяца терапии. Результаты комбинированной первичной конечной точки в основном были обусловлены конечными точками СН, госпитализации по поводу ухудшения СН (абсолютное уменьшение ВР - 4,7%) и смертей от СН (абсолютное уменьшение ВР - 1,1%).
Уменьшение частоты комбинированной первичной конечной точки наблюдалось независимо от пола, класса NYHA, ишемической или ишемической этиологии СН и наличии сопутствующего заболевания (сахарного диабета или артериальной гипертензии) в анамнезе пациента.
В подгруппе пациентов с ЧСС ≥ 75 уд. / Мин. (N = 4150) наблюдалось значительное снижение частоты возникновения первичной конечной точки на 24% (ВР 0,76, 95% ДИ 0,68-0,85; p <0,0001) и других вторичных конечных точек, включая смерть с любой какой причине (ВР 0,83, 95% ДИ 0,72-0,96; p <0,0109) и смерть вследствие сердечно-сосудистых событий (ВР 0,83, 95% ДИ 0,71-0,97; p <0,0166). Профиль безопасности ивабрадина в этой подгруппе пациентов соответствует таковому для общей популяции.
Это исследование продемонстрировало достоверное снижение частоты комбинированной первичной конечной точки в общей группе пациентов, получавших терапию β-блокаторами (ВР 0,85, 95% ДИ 0,76-0,94).
В 887 (28%) больных группы ивабрадина отмечалось достоверное улучшение функционального класса (по классификации NYHA) по сравнению с 776 (24%) пациентов группы плацебо (р = 0,001).
Фармакокинетика.
В физиологических условиях ивабрадин быстро высвобождается и имеет высокую растворимость в воде (> 10 мг / мл). Ивабрадин является S-энантиомером, который не показал биоконверсии in vivo . Основным активным метаболитом ивабрадина является N-десметилированный дериват.
Абсорбция и биодоступность. После приема ивабрадин быстро и почти полностью всасывается. При применении натощак максимальная концентрация (C max ) в плазме крови достигается через 1:00. Биодоступность ивабрадина составляет почти 40%, что обусловлено эффектом первого прохождения через пищеварительный тракт и печень. Прием препарата одновременно с пищей замедляет абсорбцию примерно на 1:00 и повышает концентрацию в плазме на 20-30%. Чтобы избежать интраиндивидуальний колебаний концентрации ивабрадина в плазме крови, препарат рекомендуется принимать во время еды.
Распределение. Примерно 70% ивабрадина связывается с белками плазмы крови. Объем распределения в стадии стабильного равновесия составляет около 100 л. При длительном применении рекомендуемой начальной дозы 5 мг дважды в сутки C max в плазме составляет примерно 22 нг / мл (CV = 29%). Средняя концентрация в плазме крови в стадии стабильной концентрации составляет 10 нг / мл (CV = 38%).
Метаболизм. Ивабрадин экстенсивно метаболизируется в печени и кишечнике путем окисления системой цитохрома P450 3A4 (CYP3A4). Основным активным метаболитом ивабрадина является его N-десметилированный дериват (S18982), концентрация которого составляет 40% от концентрации ивабрадина гидрохлорида. Основной активный метаболит также метаболизируется системой цитохрома CYP3A4. Ивабрадин имеет низкое сродство с CYP3A4, не переключайте но не ингибирует его, а значит, вероятно, не будет менять метаболизм CYP3A4 или его концентрацию в плазме крови.
Вывод. Основной период полувыведения ивабрадина составляет 2:00 (70-75% показателя площади под кривой на графике зависимости концентрации препарата в крови от времени наблюдения [AUC]), и эффективный период полувыведения - 11:00. Общий клиренс ивабрадина - 400 мл / мин., А почечный клиренс ивабрадина - 70 мл / мин. Экскреция метаболитов равной степени с мочой и калом. Примерно 4% активного вещества выводится с мочой в неизмененном виде.
Линейность / нелинейность. Кинетика ивабрадина для доз 0,5-24 мг является линейной.
Особые группы пациентов.
Пациенты пожилого возраста (от 65 и даже 75 лет): фармакокинетические параметры (AUC и C max ) у больных данной возрастной группы не отличаются от фармакокинетических параметров общей популяции пациентов.
Почечная недостаточность: влияние почечной недостаточности (клиренс креатинина 15-60 мл / мин.) На кинетику ивабрадина минимально учитывая небольшую долю почечного клиренса (около 20%) от общего клиренса ивабрадина и его основного метаболита S18982.
Печеночная недостаточность: у пациентов с печеночной недостаточностью легкой степени тяжести несвязанная AUC ивабрадина и основного метаболита были на 20% выше, чем у больных с нормальной функцией печени. Количество данных фармакокинетики ивабрадина у пациентов с умеренной печеночной недостаточностью недостаточно; у больных тяжелой печеночной недостаточностью эти данные отсутствуют.
Соотношение фармакокинетика / фармакодинамика. Анализ соотношения фармакокинетики и фармакодинамики продемонстрировал линейную зависимость снижения ЧСС от увеличения концентрации ивабрадина и его активного метаболита в плазме крови для доз 15-20 мг в сутки. При применении больших доз снижение ЧСС становится непропорциональным к концентрации ивабрадина в плазме и имеет тенденцию достигать плато. Высокая концентрация ивабрадина в плазме может быть обусловлена использованием ивабрадина в сочетании с сильными ингибиторами CYP3A4, что может привести к значительному уменьшению ЧСС, однако риск снижается при применении ивабрадина в комбинации с ингибиторами CYP3A4 умеренной силы.
Симптоматическое лечение хронической стабильной стенокардии.
Кораксан показан для симптоматического лечения хронической стабильной стенокардии у взрослых пациентов с ишемической болезнью сердца, нормальным синусовым ритмом и частотой сердечных сокращений ≥ 70 уд.
Лечение хронической сердечной недостаточности.
Снижение риска развития сердечно-сосудистых событий (сердечно-сосудистой смерти или госпитализации по поводу ухудшения сердечной недостаточности) у взрослых пациентов с симптомной хронической сердечной недостаточностью, синусовым ритмом и частотой сердечных сокращений ≥ 70 уд. / Мин.
Фармакодинамические взаимодействия.
Нерекомендованных комбинации.
Препараты, удлиняющие интервал QT:
Следует избегать одновременного применения ивабрадина и кардиоваскулярных и некардиоваскулярних препаратов, которые удлиняют интервал QT, поскольку уменьшение ЧСС может усилить пролонгации интервала QT.
Комбинации, требующие осторожности при применении.
Салуретики (тиазидные и петлевые). Гипокалиемия может повышать риск развития аритмии. Ивабрадин может вызвать брадикардии, комбинация которой с гипокалиемии может спровоцировать аритмию тяжелой степени, особенно у пациентов с синдромом удлиненного интервала QT, как врожденного, так и вызванного лекарственными средствами.
Фармакокинетические взаимодействия.
Цитохром P450 3A4 (CYP3A4). Ивабрадин метаболизируется только с помощью цитохрома CYP3A4 и очень слабым ингибитором этого цитохрома. Было подтверждено, что ивабрадин не влияет на метаболизм и концентрацию в плазме крови других производных CYP3A4 (слабых, умеренных и сильных). Ингибиторы и стимуляторы CYP3A4 склонны к взаимодействию с ивабрадином, что клинически значимое влияние на его метаболизм и фармакокинетику. Исследования, в которых изучали взаимодействия препаратов, подтвердили, что ингибиторы CYP3A4 повышают концентрацию ивабрадина в плазме крови, в то время как индукторы CYP3A4 снижают ее. Увеличение концентрации ивабрадина в плазме крови может повысить риск развития чрезмерной брадикардии.
Противопоказаны комбинации.
Противопоказано одновременное применение ивабрадина и таких сильных ингибиторов CYP3A4, как противогрибковые препараты, относящиеся к азолов (кетоконазол, итраконазол), макролидные антибиотики (кларитромицин, эритромицин для перорального применения, джозамицин, телитромицин), ингибиторы ВИЧ-протеазы (нелфинавир, ритонавир) и нефазодон. Такие сильные ингибиторы CYP3A4, как кетоконазол (200 мг / сут) и джозамицин (по 1 г два раза в сутки) повышают среднюю концентрацию ивабрадина в плазме крови в 7-8 раз.
Ингибиторы CYP3A4 умеренного действия. Специальные исследования с участием здоровых добровольцев и пациентов показали, что комбинация ивабрадина с препаратами, снижающими ЧСС, такими как дилтиазем и верапамил, приводит к повышению концентрации ивабрадина (в 2-3 раза по показателю AUC) и дополнительного снижения ЧСС на 5 уд. / мин. Одновременное применение ивабрадина и этих лекарственных средств противопоказано.
Нерекомендованных комбинации.
Грейпфрутовый сок. Одновременный прием грейпфрутового сока и ивабрадина вдвое увеличивает концентрацию последнего в плазме крови. Поэтому следует избегать употребления грейпфрутового сока.
Комбинации, требующие осторожности при применении.
Другие ингибиторы CYP3A4 умеренного действия (например флуконазол) . Одновременное применение с ивабрадином может быть начато с дозы 2,5 мг дважды в сутки, если ЧСС в состоянии покоя> 70 уд. / Мин. Необходимо проводить мониторинг ЧСС.
Стимуляторы CYP3A4 - рифампицин, барбитураты, фенитоин, зверобой ( Hypericum perforatum ). Одновременное применение этих препаратов с ивабрадином может привести к уменьшению концентрации последнего и его эффективности, в результате чего возникнет необходимость корректировать дозу ивабрадина. При одновременном использовании ивабрадина в дозе 10 мг два раза в сутки и зверобоя концентрация ивабрадина снижается вдвое. Поэтому следует избегать применения зверобоя при лечении ивабрадином.
Другие комбинации.
Специальные исследования, в которых изучали взаимодействия препаратов, показали отсутствие клинически значимого влияния на фармакокинетику и фармакодинамику ивабрадина таких лекарственных средств, как: ингибиторы протонной помпы (омепразол, лансопразол), силденафил, ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы (симвастатин), дигидропиридиновые блокаторы кальциевых каналов (амлодипин, лацидипином), дигоксин и варфарин. Исследование также продемонстрировало, что ивабрадин не оказывает какого-либо клинически значимого влияния на фармакокинетику симвастатина, амлодипина, лацидипина, на фармакокинетику и фармакодинамику дигоксина и варфарина, а также на фармакодинамику аспирина.
Клинические исследования ИИИ фазы подтвердили возможность применять ивабрадин с ингибиторами АПФ, антагонистами ангиотензина II, β-блокаторами, диуретиками, антагонистами альдостерона, нитратами короткого и длительного действия, ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы, фибратами, ингибиторами протонной помпы, пероральных противодиабетических средств, аспирином и другими антикоагулянтами.
Особые предостережения.
Недостаточный благоприятное влияние на клинические исходы заболевания у пациентов с симптоматической хронической стабильной стенокардией.
Измерение ЧСС. Учитывая возможность существенного колебания ЧСС, при определении ЧСС в состоянии покоя перед началом лечения и в случае необходимости проведения титрации дозы у пациентов, принимающих ивабрадин, следует проводить серийные измерения ЧСС, ЭКГ или круглосуточный амбулаторный мониторинг. Это также касается пациентов с низким уровнем ЧСС, особенно если ЧСС снижается
Аритмии. Ивабрадин не назначают для профилактики и лечения аритмий. Если во время терапии ивабрадином у пациента возникает тахиаритмия (желудочковая или суправентрикулярная), прием ивабрадина уже не целесообразно. Именно поэтому ивабрадин не рекомендуется применять пациентам с фибрилляцией предсердий и другими видами аритмий, которые влияют на функцию синусового узла.
У пациентов, принимающих ивабрадин, повышается риск развития фибрилляции предсердий. Фибрилляция предсердий возникает чаще у пациентов, одновременно принимающих амиодарон или сильнодействующие антиаритмические лекарственные средства I класса. Во время лечения ивабрадином рекомендуется регулярный клинический мониторинг за состоянием пациентов с целью своевременной диагностики развития мерцательной аритмии (пароксизмальной или персистирующей) с проведением ЭКГ-мониторинга, если это клинически обосновано (ухудшение симптомов стенокардии, пальпитация, нерегулярный пульс). Пациенты должны быть предупреждены о признаках и симптомах фибрилляции предсердий и проинформированы о необходимости сообщать врачу о их возникновения. Если во время лечения возникает фибрилляция предсердий, следует тщательно взвесить целесообразность продолжения терапии ивабрадином с учетом соотношения «польза / риск».
Пациенты с ХСН, нарушениями внутрижелудочковой проводимости (блокада левой ножки пучка Гиса, блокада правой ножки пучка Гиса) и желудочковой десинхронизацией должны находиться под тщательным наблюдением.
Пациенты с AV-блокадой II степени. Таким пациентам ивабрадин не рекомендуется.
Пациенты с низкой ЧСС. Не следует назначать ивабрадин пациентам, у которых ЧСС в состоянии покоя до начала лечения составляет
Комбинация с блокаторами кальциевых каналов. Применять ивабрадин вместе с блокаторами кальциевых каналов, которые уменьшают ЧСС, такими как верапамил или дилтиазем, противопоказано. Сообщений об опасности использования ивабрадина с нитратами короткого и длительного действия, дигидропиридиновыми блокаторами кальциевых каналов (амлодипин) не поступало. Дополнительная эффективность ивабрадина в комбинации с дигидропиридиновыми блокаторами кальциевых каналов не исследовалась.
Хроническая сердечная недостаточность. При принятии решения о начале терапии ивабрадином при СН необходимо оценить состояние пациента. Лечение возможно только при условии, если СН является стабильной. Больным ХСН IV функционального класса (по классификации NYHA) ивабрадин следует применять с осторожностью из-за ограниченного количества данных по этой популяции.
Инсульт. Ивабрадин не рекомендуется назначать больным сразу же после перенесенного инсульта, так как исследования с участием такой группы пациентов не проводились.
Визуальная функция. Есть данные, что ивабрадин влияет на функцию сетчатки глаза. На сегодняшний день нет доказательств токсического действия ивабрадина на сетчатку, однако неизвестно, как он влияет на сетчатку при длительном применении (более одного года). В случае возникновения каких-либо непредвиденного нарушения визуальной функции лечение необходимо прекратить. С осторожностью следует назначать ивабрадин пациентам с пигментным ретинитом.
Меры предосторожности при применении.
Пациенты с артериальной гипотонией. Из-за отсутствия достаточного количества данных о применении ивабрадина у пациентов с артериальной гипотонией легкой и средней степени тяжести таким больным следует применять с осторожностью. Ивабрадин противопоказан пациентам с тяжелой артериальной гипотензии (АД <90/50 мм рт. Ст.).
действующее вещество: ivabradine;
1 таблетка содержит 5 мг ивабрадина, что соответствует 5,39 мг ивабрадина гидрохлорида, или 7,5 мг ивабрадина, что соответствует 8,085 мг ивабрадина гидрохлорида
вспомогательные вещества: лактоза, магния стеарат, крахмал кукурузный, мальтодекстрин, кремния диоксид коллоидный
пленочная оболочка: глицерин, гипромеллоза, железа оксид желтый (E 172), железа оксид красный (E 172), макрогол 6000, магния стеарат, титана диоксид (Е 171).
 Интернет-аптека А-Фарм directionsМаршрут Доставка по России, WhatsApp Время работы: Пн-Вс: 09:00-18:00 Открыто Доставка от семи дней | ||
| | КОРАКСАН табл. п/о 7,5 мг №56 Servier (Франция) | 5,50000 |
| | КОРАКСАН табл. п/плен. оболочкой 5 мг №56 Servier (Франция) | 5,60000 |
| | Кораксан 5 мг №56 Servier | 7,30000 |
| | Кораксан, 5 мг, таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 56 шт. Servier, Россия | 1,03900 |
| | Кораксан, 7.5 мг, таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 56 шт. Servier, Россия | 1,22500 |
| REDapteka directionsМаршрут Доставка по России, Время работы: Пн-Вс: 09:00-21:00 Открыто | ||
| | КОРАКСАН 5мг N56 таб. покрытые пленочной оболочкой Servier Laboratoires Servier Laboratoires | 1,41800 |
| | КОРАКСАН 7,5мг N56 таб. покрытые пленочной оболочкой Servier Laboratoires Servier Laboratoires | 1,49000 |
