Клопидогрел быстро всасывается после однократного и повторного перорального приема доз по 75 мг в день. Средняя максимальная концентрация неизмененного клопидогрела в плазме (около 2,2-2,5 нг/мл после однократного применения дозы в 75 мг) наблюдается приблизительно через 45 мин после приема. Всасывание составляет не менее 50%. Клопидогрел и основной циркулирующий метаболит обратимо связываются с белками плазмы крови (соответственно 98% и 94%). Связывание является не насыщаемым **в широком диапазоне концентраций. Препарат в значительной степени подвергается интенсивному метаболизму в печени. Клопидогрел метаболизируется двумя основными метаболическими путями: первый – посредством эстеразы, с последующим гидролизом с образованием неактивного производного карбоновой кислоты (85% циркулирующих метаболитов). Второй метаболический путь опосредован несколькими цитохромами P450. Сначала клопидогрел метаболизируется до промежуточного метаболита 2-оксо-клопидогрела. Дальнейший метаболизм промежуточного метаболита 2-оксо-клопидогрела приводит к образованию активного метаболита, тиолового производного клопидогрела. В условиях in vitro этот метаболический путь опосредован цитохромами CYP3A4, CYP2C19, CYP1A2 и CYP2B6. Активный тиоловый метаболит быстро и необратимо связывается с рецепторами тромбоцитов, подавляя, таким образом, агрегацию тромбоцитов. Максимальная концентрация (Cmax) активного метаболита после однократного приема нагрузочной дозы клопидогрела 300 мг в 2 раза выше концентрации, определяемой после 4-х дневного приема поддерживающей дозы 75 мг. Cmax достигается приблизительно через 30-60 минут после приема дозы.
После приема внутрь 14С-меченого клопидогрела примерно 50% дозы выводится с мочой и примерно 46% дозы с калом на протяжении 120 ч после приема. После однократного приема пероральной дозы в 75 мг период полувыведения составляет 6 часов. Период полувыведения основного циркулирующего (неактивного) метаболита составляет 8 часов после однократного или многократного приема.
Клопидогрел является пролекарством (предшественником действующего вещества), один из метаболитов которой является ингибитором агрегации тромбоцитов. Клопидогрел метаболизируется с помощью фермента CYP2C19 с образованием активного метаболита, подавляющего агрегацию тромбоцитов. Клопидогрел селективно ингибирует связывание аденозиндифосфата (AДФ) с тромбоцитарными рецепторами P2Y12 и последующую АДФ-опосредованную активацию комплекса гликопротеинов GPIIb/IIIa, ингибируя таким образом агрегацию тромбоцитов.
Повторно принятые дозы по 75 мг в сутки вызывают значительное подавление АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов, с первого дня применения. Ингибирующий эффект усиливается прогрессивно, равновесное состояние достигается через 3 - 7 дней. При этом средний уровень торможения под действием дневной дозы в 75 мг составляет от 40 до 60%. После прекращения лечения агрегация тромбоцитов и время кровотечения постепенно возвращаются к исходному уровню, в среднем в течение 5 дней.
Профилактика тромботических осложнений у пациентов с инфарктом миокарда, ишемическим инсультом или окклюзией периферических артерий. В комбинации с ацетилсалициловой кислотой для профилактики тромботических осложнений при остром коронарном синдроме:
Профилактика тромботических и тромбоэмболических осложнений, включая инсульт, при фибрилляции предсердий (мерцательной аритмии) при наличии, как минимум, одного фактора риска развития сосудистых осложнений, отсутствии возможности приема непрямых антикоагулянтов и наличии низкого риска развития кровотечения (в комбинации с ацетилсалициловой кислотой).
Принимают внутрь 1 раз/сут.
Начальная и поддерживающая доза - 75 мг/сут. Нагрузочная доза - 300 мг/сут.
Схема применения зависит от показаний и клинической ситуации.
Со стороны свертывающей системы крови:
Со стороны пищеварительной системы:
Со стороны системы кроветворения:
Со стороны нервной системы:
Со стороны органов чувств:
Со стороны сердечно-сосудистой системы:
Со стороны дыхательной системы:
Со стороны иммунной системы:
Со стороны кожи и подкожных тканей:
Со стороны костно-мышечной системы:
Со стороны мочевыделительной системы:
Прочие:
Острое кровотечение (в т.ч. при пептической язве или внутричерепное кровоизлияние), тяжелая печеночная недостаточность, беременность, период лактации (грудное вскармливание), детский и подростковый возраст до 18 лет, повышенная чувствительность к клопидогрелу.
Адекватных и строго контролируемых клинических исследований безопасности применения клопидогрела при беременности не проводилось. Применение возможно только в случаях крайней необходимости.
Неизвестно, выделяется ли клопидогрел с грудным молоком у человека. При необходимости применения в период лактации следует решить вопрос о прекращении грудного вскармливания.
В экспериментальных исследованиях на животных при применении клопидогрела в дозах 300-500 мг/кг/сут не выявлено тератогенного действия и отрицательного влияния на фертильность и на развитие плода. Установлено, что клопидогрел и его метаболиты выделяются с грудным молоком.
С осторожностью применяют клопидогрел у пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени, при которых возможно возникновение геморрагического диатеза.
С осторожностью применяют клопидогрел при повышенном риске кровотечений вследствие травмы, оперативных вмешательств, нарушениях системы гемостаза. При планируемых хирургических вмешательствах (если антиагрегантное действие нежелательно) клопидогрел следует отменить за 7 дней до операции.
С осторожностью применяют клопидогрел у пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени, при которых возможно возникновение геморрагического диатеза.
При появлении симптомов чрезмерной кровоточивости (кровоточивость десен, меноррагии, гематурия) показано исследование системы гемостаза (время кровотечения, количество тромбоцитов, тесты функциональной активности тромбоцитов). Рекомендуется регулярный контроль лабораторных показателей функциональной активности печени.
С осторожностью применять одновременно с варфарином, гепарином, НПВС, длительно - с ацетилсалициловой кислотой, т.к. в настоящее время окончательно не установлена безопасность такого применения.
В экспериментальных исследованиях не выявлено канцерогенного и генотоксического действия.
Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами
Не установлено влияние клопидогрела на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами.
При одновременном применении с НПВС (в т.ч. напроксеном) повышается риск возникновения желудочно-кишечных кровотечений.
При одновременном применении с ацетилсалициловой кислотой возможно усиление антиагрегантного действия.
Поскольку клопидогрел может ингибировать активность изофермента CYP2C9, при одновременном применении с препаратами, метаболизирующимися при участии данного изофермента (в т.ч. с фенитоином, толбутамином) нельзя исключить повышение их концентраций в плазме крови.
Таблетки, покрытые оболочкой белого или почти белого цвета, круглые, двояковыпуклые, с гладкой и однородной поверхностью, без или почти без запаха, с гравировкой на одной стороне: стилизованная буква Е и под ней номер 181.
Действующее вещество: клопидогрел (в форме гидросульфата) 75 мг.
Вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая кремниевая, гидроксипропилцеллюлоза низкозамещенная, масло касторовое гидрированное - 12 мг.
Оболочка: Опадри Y-I-7000 белый (гипромеллоза, титана диоксид (Е171), макрогол 400).
