ПЕЙОНА

• Фармакологические свойства
• Показания
• Противопоказания
• Способ применения
• Особенности применения
• Передозировка
• Побочные эффекты
• Состав
• Условия хранения

---

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

Механизм действия

Кофеин структурно связан с метилксантинами теофиллином и теобромином. Большинство его эффектов связано с антагонизмом аденозиновых рецепторов подтипов А1 и А2А, что продемонстрировано анализами связывания рецепторов и наблюдается при концентрациях, примерно равных терапевтическим концентрациям при данных показаниях.

Фармакодинамические эффекты

Основным действием кофеина является стимуляция центральной нервной системы. Она является основой действия кофеина при апноэ у недоношенных новорожденных и имеет несколько механизмов воздействия, включая:

• стимуляцию центров дыхания;
• увеличение минутного объема вентиляции легких;
• снижение порога содержания углекислоты в крови;
• повышение реагирования на содержание углекислоты в крови;
• повышение тонуса скелетных мышц;
• снижение диафрагмальной усталости;
• повышенный темп метаболизма;
• повышенное потребление кислорода.

Терапевтическая эффективность и безопасность

Терапевтическая эффективность кофеина цитрата была оценена в ходе многоцентрового рандомизированного двойного слепого исследования, в котором сравнивали действие кофеина цитрата с плацебо у 85 недоношенных новорожденных (гестационный возраст 28 — 33 недель), имевших апноэ недоношенных новорожденных. Дети получали внутривенно ударную дозу кофеина 20 мг/кг. Затем внутривенно или перорально (через зонд для кормления) вводилась ежедневная поддерживающая доза 5 мг/кг в течение 10–12 дней. Протокол позволял принятие неотложных мер с терапией кофеина цитратом в случае, если апноэ оставалось неконтролируемым. В этом случае дети получали повторную ударную дозу кофеина 20 мг/кг после 1-го дня терапии до 8-го дня.

Количество дней без апноэ при терапии кофеина цитратом была больше (3,0 дня против 1,2 дня при применении плацебо, р = 0,005); также процент пациентов, не имевших апноэ в течение 8 и более дней, был выше (22% при применении кофеина против 0% при применении плацебо).

В ходе недавно проведенного многоцентрового плацебо-контролируемого (n = 2006) исследования были изучены краткосрочные и долгосрочные (18–21 месяц) показатели недоношенных новорожденных, получавших терапию кофеина цитратом. Пациенты в рандомизированном порядке получали внутривенную ударную дозу кофеина цитрат 20 мг/кг, после чего ежедневно получали поддерживающую дозу 5 мг/кг. В случае сохранения апноэ ежедневная поддерживающая доза могла быть увеличена до максимума — 10 мг/кг.

Корректировка поддерживающей дозы осуществлялось еженедельно в зависимости от изменений массы тела, доза могла вводиться перорально в случае, если пациент находился на полном энтеральном кормлении. В результате терапии кофеином происходило снижение показателя бронхопульмональной дисплазии [относительный риск (95% ДИ) 0,63 (от 0,52 до 0,76)] и повышение показателей выживаемости без нарушений неврологического развития [относительный риск (95% ДИ) 0,77 (от 0,64 до 0,93)].

Влияние кофеина на показатели смертности и инвалидизации зависело от степени респираторной поддержки, в которой нуждались новорожденные, и демонстрировало положительный эффект у новорожденных, которые его получали.

Фармакокинетика.

Кофеина цитрат диссоциирует в водном растворе. Цитратная группа быстро метаболизируется при инфузии или пероральном введении.

Всасывание

Действие кофеина в составе кофеина цитрата наступает в течение нескольких минут после начала инфузии. После перорального введения 10 мг кофеина на 1 кг массы тела недоношенным новорожденным пиковая концентрация кофеина в плазме (Cmax) колеблется от 6 до 10 мг/л, а среднее время достижения максимальной концентрации (tmax) — от 30 минут до 2 часов. Степень всасывания не зависит от состава смеси для кормления, но tмакс может увеличиваться.

Распределение

Кофеин быстро попадает в мозг после введения кофеина цитрата. Концентрация кофеина в спинномозговой жидкости недоношенных новорожденных примерно равна концентрации в плазме. Средний объем распределения (Vd) кофеина у новорожденных (0,8–0,9 л/кг) является несколько более высоким, чем у взрослых пациентов (0,6 л/кг). Данные о связывании протеинов плазмы у новорожденных и младенцев отсутствуют. У взрослых средний показатель связывания протеинов плазмы in vitro, как сообщается, составляет 36%.

Кофеин проникает через плаценту в кровоток плода и выделяется в грудное молоко матери.

Биотрансформация

Метаболизм кофеина у недоношенных новорожденных является очень ограниченным из-за недостаточного развития печеночной ферментной системы, и большая часть действующего вещества выводится с мочой. Печеночный цитохром Р450 1А2 (CYP1A2) участвует в биотрансформации кофеина у лиц старшего возраста.

Имеются сообщения о взаимной конверсии между кофеином и теофиллином у недоношенных новорожденных; уровень кофеина составляет около 25% уровня теофиллина после введения теофиллина и ожидается, что около 3–8% введенного кофеина конвертируется в теофиллин.

Выведение

У новорожденных в раннем возрасте выведение кофеина происходит значительно медленнее, чем у взрослых в связи с недостаточно развитой функцией печени и/или почек.

У новорожденных клиренс кофеина почти полностью происходит за счет почечного выведения. Средняя продолжительность полувыведения (t1/2) доли кофеина, которая выводится в неизмененном виде с мочой (Ае), у новорожденных обратно пропорциональна гестационному возрасту. У новорожденных t1/2 составляет примерно 3–4 дня, а Ае составляет примерно 86% (в течение 6 дней). На девятом месяце жизни метаболизм кофеина приближается к показателям взрослого человека (t1/2 = 5 часов, Ае = 1%).

Исследования фармакокинетики кофеина у новорожденных с печеночной или почечной недостаточностью не проводились.

При наличии значительных поражений печени, учитывая значительный потенциал к кумуляции, необходимо снижать ежедневную поддерживающую дозу в зависимости от показателей уровня кофеина в крови. У недоношенных новорожденных с холестатическим гепатитом был выявлен более длительный период полувыведения кофеина при увеличении концентрации кофеина в плазме сверх нормы колебаний, поэтому дозировка для таких пациентов требует особой осторожности.

Показания

При лечении первичного апноэ у недоношенных новорожденных.

Противопоказания

Гиперчувствительность к действующему веществу или к любому из вспомогательных веществ.

Способ применения

Начало терапии кофеина цитратом допускается под наблюдением врача с опытом проведения реанимационных мероприятий у новорожденных. Лекарственное средство предназначается исключительно в отделении реанимации новорожденных при наличии соответствующего оборудования для наблюдения и мониторинга.

Дозировка

Рекомендуемая доза для младенцев, которые впервые проходят терапию, составляет 20 мг кофеина цитрата на 1 кг массы тела путем медленной инфузии в течение 30-ти минут с применением шприцевого инфузомата или иного регулируемого устройства для инфузий. Через 24 часа допускается введение поддерживающих доз из расчета 5 мг на 1 кг массы тела путем медленной инфузии в течение 10-ти минут через каждые 24 часа. В качестве альтернативы допускается оральное введение поддерживающих доз из расчета 5 мг на 1 кг массы тела каждые 24 часа с применением таких устройств, как назогастральный зонд.

Рекомендуемые ударная и поддерживающая дозы кофеина цитрата указаны ниже с разъяснением соотношения между объемом вводимого препарата и объемом введенного кофеина цитрата.

Доза, выраженная как доза кофеина составляет половину дозы, выраженной в кофеина цитрате (20 мг кофеина цитрата эквивалентно 10 мг кофеина).

Ударная доза:

• доза кофеина цитрата (объем) - 1,0 мл/кг массы тела;
• доза кофеина цитрата (мг/кг массы тела) - 20 мг/кг массы тела;
• способ введения - внутривенная инфузия (в течение 30-ти минут);
• частота - 1 раз.

Поддерживающая доза (начало через 24 часа после введения ударной дозы):

• доза кофеина цитрата (объем) - 0,25 мл/кг массы тела;
• доза кофеина цитрата (мг/кг массы тела) - 5 мг/кг массы тела;
• способ введения - внутривенная инфузия (в течение 10-ти минут) или оральное введение;
• частота - каждые 24 часа (начало через 24 часа после введения ударной дозы).

В случае отсутствия надлежащего терапевтического эффекта у недоношенных новорожденных после введения рекомендованной ударной дозы допускается введение повторной ударной дозы в пределах 10-20 мг/кг через 24 часа.

В случае отсутствия надлежащего терапевтического эффекта можно рассмотреть вопрос повышения поддерживающей дозы в размере 10 мг/кг с учетом аккумуляционного потенциала кофеина, связанного с его длительным периодом полувыведения у недоношенных новорожденных и прогрессивным повышением способности метаболизировать кофеин с увеличением гестационного возраста.

При наличии клинических показаний необходимо вести мониторинг уровня кофеина в плазме. В случае отсутствия надлежащего терапевтического эффекта после введения повторной ударной или поддерживающей дозы в размере 10 мг/кг/день диагноз апноэ у новорожденных может потребовать пересмотра.

Особенности применения

Беременные

В исследованиях на животных кофеин в больших дозах продемонстрировал эмбриотоксичность и тератогенность. Такие эффекты не связаны с краткосрочным введением в группе недоношенных новорожденных.

Кофеин выделяется в грудное молоко и быстро проникает через плаценту в кровоток плода. Матерям, которые кормят новорожденных детей, получающих терапию кофеина цитратом, следует избегать употребления пищи, напитков и лекарственных средств, содержащих кофеин. У новорожденных детей, чьи матери употребляли большое количество кофеина до родов, базовая концентрация кофеина в плазме должна быть определена до начала лечения кофеина цитратом.

Влияние на репродуктивную систему, наблюдавшееся у животных, отсутствует у недоношенных новорожденных.

Водители

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами отсутствует.

Передозировка

Согласно опубликованным данным, после передозировки уровень кофеина в плазме находился в пределах от 50-ти мг/л до 350-ти мг/л.

Симптомы

В литературных источниках сообщение о симптомах передозировки кофеина у недоношенных новорожденных включают гипогликемию, гипокалиемию, мелкий тремор конечностей, возбужденное состояние, гипертонию, опистотонус, тонико-клонические судороги, эпилептические припадки, тахипноэ, тахикардию, рвоту, раздражение желудка, кишечно-желудочное кровотечение, лихорадку, синдром повышенной нервно-рефлекторной возбудимости, повышенный уровень мочевины в крови и лейкоцитоз, неконтролируемую подвижность челюсти и губ. Один из случаев передозировки кофеина, как сообщается, был усложнен интравентрикулярным кровотечением и длительными неврологическими осложнениями. Сообщение о летальных случаях в результате передозировки кофеина среди недоношенных новорожденных отсутствуют.

Действия в случае передозировки

В случае передозировки кофеина проводится преимущественно симптоматическая и поддерживающая терапия. Необходимо осуществлять мониторинг уровня калия и глюкозы и принимать меры для корректировки гипокалиемии и гипергликемии. Исследования показали, что уровень кофеина в плазме снижается после заменяемого переливания крови.

Побочные эффекты

Сведения о фармакологии и токсикологии кофеина и других метилксантинов дают информацию о возможных побочных реакциях на кофеина цитрат. Описанное действие включает стимуляцию центральной нервной системы, такую как раздражительность, возбужденное состояние, синдром повышенной нервно-рефлекторной возбудимости, влияния на сердечно-сосудистую систему, такие как тахикардия, гипертензия и увеличение систологичного объема сердца. Эти эффекты дозозависимы и могут требовать измерения концентрации в плазме и снижение дозы.

Распространенные (от ≥ 1/100 до < 1/10) побочные реакции, которые могут быть связаны с кофеина цитратом и о которых сообщалось в медицинской литературе, перечислены ниже.

Общие нарушения и реакции в месте введения: флебиты в месте инфузии, воспаление в месте инфузии.

Состав

Действующее вещество - сaffeine citrate (1 мл лекарственного средства содержит 20 мг кофеина цитрат (эквивалентно 10 мг кофеина)).

Вспомогательные вещества: кислота лимонная, моногидрат; натрия цитрат; вода для инъекций.

Условия хранения

Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 25°С, в недоступном для детей месте.

Срок годности - 3 года.

После открытия ампулы - немедленно использовать лекарственное средство.