Бендамустина гидрохлорид - алкилирующее противоопухолевое лекарственное средство. Антинеопластическую и цитотоксический эффект бендамустину гидрохлорида преимущественно связан с образованием перекрестных сшивок молекул одноцепочечной и двухцепочечной ДНК в результате алкилирования. В результате этого нарушается матричная функция ДНК и ее синтез. Противоопухолевое действие бендамустину гидрохлорида доказана несколькими исследованиями in vitro на различных клеточных линиях опухолей человека (рак молочной железы, немелкоклеточный и мелкоклеточный рак легких, карцинома яичников и различные типы лейкемии) и исследованиями in vivo на различных экспериментальных моделях раковых опухолей у животных и человека (меланома, рак молочной железы, саркома, лимфома, лейкемия и мелкоклеточный рак легких).
Бендамустин обнаруживает лишь частичную перекрестную резистентность с антрациклинами, алкилирующими средствами и ритуксимабом. Однако количество проанализированных пациентов невелика.
Период полувыведения в бета-фазе t 1 / 2ß после 30-минутной инфузии в дозе 120 мг / м 2 поверхности тела составляет 28,2 минуты.
После 30-минутной инфузии центральный объем распределения составляет 19,3 л. После болюсного введения в равновесном состоянии объем распределения составляет 15,8-20,5 л.
Более 95% активного вещества связывается с белками плазмы крови (главным образом с альбумином).
Основным путем клиренса бендамустину является его гидролиз с образованием моногидрокси- и дигидроксибендамустину. В образовании N-десметилбендамустину и гамма-гидрокси-бендамустину в печени задействован изофермент (CYP) 1A2 цитохрома P450. Другим основным путем метаболизма бендамустину является конъюгация с глутатионом.
Исследования in vitro показали, что бендамустин не ингибируется ферменты CYP 1A4, CYP 2C9 / 10, CYP 2D6, CYP 2E1 и CYP 3A4.
Средний общий клиренс после 30-минутной инфузии в дозе 120 мг / м 2 поверхности тела составляет 639,4 мл / мин. Примерно 20% введенной дозы выводится с мочой в течение 24 часов. Экскретироваться с мочой в неизмененном бендамустин и его метаболиты распределены в порядке уменьшения их количества следующим образом: моногидроксибендамустин> бендамустин> дигидроксибендамустин> окисленный метаболит> N-десметилбендамустин. С желчью выводятся преимущественно полярные метаболиты.
Показаниями к применению препарата Бендамустин являются:
- Терапия первой линии хронической лимфоцитарной лейкемии (стадия B или C по классификации Бине), когда не приемлема комбинированная химиотерапия с применением флударабина.
- Монотерапия индолентных неходжкинских лимфом при прогрессировании болезни или через 6 месяцев после лечения ритуксимабом или терапии, которая включала ритуксимаб.
- Терапия первой линии в комбинации с преднизоном множественной миеломы (II стадия с прогрессированием или III стадия по классификации Дьюри-Сальмона) у пациентов старше 65 лет, которым нельзя провести трансплантацию аутологичных стволовых клеток и в которых было обнаружено клиническую невропатии при диагностировании, что исключает возможность применением талидомида или бортезомиба.
Порошок для приготовления концентрата для приготовления раствора для инфузий растворяют в воде для инъекций, разводят раствором хлорида натрия 9 мг / мл (0,9%), после чего осуществляют инфузию.
Во флакон с препаратом Бендамустин-Виста, содержащий 25 мг бендамустину гидрохлорида, добавляют 10 мл воды для инъекций, после чего флакон встряхивают.
Во флакон с препаратом Бендамустин-Виста, содержащий 100 мг бендамустину гидрохлорида, добавляют 40 мл воды для инъекций, после чего флакон встряхивают.
Восстановленный концентрат содержит 2,5 мг бендамустину гидрохлорида на 1 мл и представляет собой прозрачный бесцветный раствор.
Сразу после получения прозрачного раствора (обычно через 5-10 минут) общую рекомендованную дозу препарата Бендамустин-Виста разводят 0,9% раствором натрия хлорида, при этом конечный объем раствора должен быть около 500 мл.
Бендамустин-Виста растворяют только в 0,9% растворе натрия хлорида, нельзя применять другие растворы для инъекций.
Раствор вводят путем инфузии в течение 30-60 минут.
Флаконы предназначены только для одноразового использования.
Инфузию следует проводить под наблюдением врача, имеющего квалификацию и опыт работы со средствами для химиотерапии.
Препарат не следует применять, если наблюдаются какие-либо видимые признаки повреждения или дефекта флакона. После растворения и разведения препарат следует визуально проверить на наличие механических включений или изменения цвета. Раствор можно использовать, только если он прозрачный и не содержит посторонних частиц.
Неиспользованный препарат или отходы материалов следует утилизировать согласно требованиям местного законодательства.
Нарушение функции костного мозга связано с повышенной гематологической токсичности, вызванной химиотерапией. Нельзя начинать лечение, если уровень лейкоцитов и / или тромбоцитов ˂ 3000 / мкл или ˂75 000 / мкл, соответственно.
Монотерапия при хронической лимфоцитарной лейкемии - 100 мг бендамустину гидрохлорида на 1 м² площади поверхности тела в 1-й и на 2-й день каждые 4 недели.
Монотерапия индолентных неходжкинских лимфом, плохо поддающиеся лечению ритуксимабом - 120 мг бендамустину гидрохлорида на 1 м² площади поверхности тела в 1-й и на 2-й день каждые 3 недели.
Множественная миелома - 120 - 150 мг бендамустину гидрохлорида на 1 м² площади поверхности тела в 1-й и на 2-й день, 60 мг преднизона на 1 м² площади поверхности тела в или перорально с 1-го по 4-й день каждые 4 недели.
Лечение следует прекратить, если уровень лейкоцитов и / или тромбоцитов ˂ 3000 / мкл или ˂ 75000 / мкл соответственно.
Максимальное снижение уровня лейкоцитов и тромбоцитов наблюдается через 14 - 20 дней, восстановление происходит через 3 - 5 недель. Во время интервалов между курсами лечения рекомендуется осуществлять постоянный контроль лейкоцитарной формулы крови.
В случае негематологической токсичности снижение дозы должно базироваться на тяжелом степени общей токсичности в предыдущем цикле. Если определена степень токсичности 3, рекомендуется 50% уменьшение дозы если степень токсичности 4, рекомендуется прервать лечение.
Если пациент нуждается в корректировке дозы, индивидуально рассчитанную уменьшенную дозу нужно принять в 1-й и на 2-й день цикла лечения.
Согласно данным фармакокинетики, нет нужды в корректировке дозы пациентам с незначительной печеночной недостаточностью (уровень билирубина в сыворотке крови <1,2 мг / дл). Пациентам с умеренной печеночной недостаточностью (уровень билирубина в сыворотке крови 1,2-3,0 мг / дл) рекомендуется снижение дозы на 30%.
Нет данных о пациентах с тяжелой печеночной недостаточностью (уровень билирубина в сыворотке крови превышает 3,0 мг / дл).
Согласно данным фармакокинетики, нет нужды в корректировке дозы пациентам с клиренсом креатинина> 10 мл / мин. Опыт лечения пациентов с тяжелой почечной недостаточностью ограничен.
Пациенты пожилого возраста
Нет оснований считать, что пациенты пожилого возраста нуждаются в коррекции дозы.
Дети. Бендамустин-Виста не назначают детям из-за отсутствия данных об эффективности и безопасности применения препарата.
Наиболее распространенными побочными реакциями на Бендамустин является гематологические реакции (лейкопения, тромбоцитопения), кожная токсичность (аллергические реакции), системные симптомы (лихорадка), желудочно-кишечные симптомы (тошнота, рвота).
Частота возникновения определяется следующим образом: очень часто (≥1 / 10), часто (от ≥1 / 100 до <1/10), нечасто (от ≥1 / 1000 до <1/100), редко (от ≥1 / 10000 до <1/1000), очень редко (<1/10000) и неизвестно (нельзя определить по имеющимся данным).
Инфекции и инвазии: очень часто - инфекция, редко - сепсис, очень редко - первичная атипичная пневмония; доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования (включая кисты и полипы); часто - синдром лизиса опухоли.
Со стороны крови и лимфатической системы: очень часто - лейкопения, тромбоцитопения, часто - кровотечение, анемия, нейтропения; очень редко - гемолиз.
Со стороны иммунной системы: часто - повышенная чувствительность, редко - Анафилактические реакции, анафилактоидные реакции, очень редко - анафилактический шок.
Со стороны нервной системы: часто - бессонница, редко - сонливость, афония, очень редко - дисгевзия, парестезии, периферическая сенсорная нейропатия, антихолинергическим синдром, неврологические нарушения, атаксия, энцефалит.
Со стороны сердца: часто - сердечные расстройства, в частности учащенное сердцебиение, стенокардия, аритмия, нечасто - экссудативный перикардит, очень редко - тахикардия, инфаркт миокарда, сердечная недостаточность.
Со стороны сосудов: часто - гипотензия, гипертензия, редко - острое нарушение кровообращения, очень редко - флебит.
Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: часто - легочная дисфункция, очень редко - фиброз легких.
Со стороны пищеварительной системы: очень часто - тошнота, рвота, часто - диарея, запор, стоматит, оень редко - геморрагический эзофагит, желудочно-кишечное кровотечение.
Со стороны пищеварительной системы: неизвестно - печеночная недостаточность.
Со стороны кожи и подкожных тканей: часто - алопеция, нарушения со стороны кожи, редко - эритема, дерматит, зуд, макулярной-папулярний сыпь, гипергидроз.
Со стороны репродуктивной системы и молочных желез: часто - аменорея, очень редко - бесплодие.
Общие расстройства и нарушения в месте введения: очень часто - воспаление слизистых оболочек, утомляемость, лихорадка, часто - боль, озноб, обезвоживание, анорексия, очень редко - мультиорганной недостаточность.
Лабораторные и инструментальные данные: очень часто - снижение уровня гемоглобина, повышение концентрации креатинина, повышение концентрации мочевины, часто - повышение активности АсАТ / аланинаминотрансеразы, щелочной фосфатазы, повышение уровня билирубина, гипокалиемия.
Описание некоторых побочных реакций
Имеются сообщения о нескольких случаях появления синдрома Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз у пациентов, принимавших бендамустин в комбинации с аллопуринолом или в комбинации с аллопуринолом и ритуксимабом.
Может отмечаться снижение соотношения CD4 / CD8. Было выявлено снижение количества лимфоцитов. У пациентов со сниженным иммунитетом может повыситься риск инфекции (например опоясывающего лишая).
Есть отдельные сообщения о развитии некроза после случайного экстраваскулярные ввода, а также возникновения токсический эпидермальный некролиз, синдрома лизиса опухоли и анафилаксии.
Сообщалось о вторичные опухоли, в т.ч. о миелодиспластический синдром, миелопролиферативные нарушения, острую миелоидной лейкемией и бронхиальной карциному. Прямая связь с лечением бендамустином не доказан.
Препарат нельзя смешивать с другими лекарственными средствами, кроме указанных в разделе «Способ применения и дозы».
Особые предостережения относительно утилизации и других видов обращения с препаратом
Порошок для приготовления концентрата для приготовления раствора для инфузий растворяют в воде для инъекций, разводят раствором хлорида натрия 9 мг / мл (0,9%), после чего осуществляют инфузию. Следует применять асептические методы работы.
Во флакон с Бендамустином-Виста, содержащий 25 мг бендамустину гидрохлорида, добавляют 10 мл воды для инъекций, после чего флакон встряхивают.
Во флакон с Бендамустином-Виста, содержащий 100 мг бендамустину гидрохлорида, добавляют 40 мл воды для инъекций, после чего флакон встряхивают.
Восстановленный концентрат содержит 2,5 мг бендамустину гидрохлорида мл и представляет собой прозрачный бесцветный раствор.
Сразу после получения прозрачного раствора (обычно через 5-10 минут) общую рекомендованную дозу Бендамустину-Виста разводят 0,9% раствором натрия хлорида, при этом конечный объем раствора должен быть около 500 мл.
Бендамустин-Виста растворяют только в 0,9% растворе натрия хлорида, нельзя применять другие растворы для инъекций.
Раствор вводят путем инфузии в течение 30-60 минут.
Флаконы предназначены только для одноразового использования.
Препарат не следует применять, если наблюдаются какие-либо видимые признаки повреждения или дефекта флакона. После растворения и разведения препарат следует визуально проверить на наличие механических включений или изменения цвета. Раствор можно использовать только если он прозрачный и не содержит посторонних частиц.
Неиспользованный препарат или отходы материалов следует утилизировать согласно требованиям местного законодательства.
Противопоказаниями к применению препарата Бендамустин являются: гиперчувствительность к бендамустину гидрохлорида и / или маннитола; беременность, предполагаемая беременность, период кормления грудью; умеренная и тяжелая печеночная недостаточность; желтуха; тяжелое угнетение костного мозга и выраженные изменения количества форменных элементов в крови; хирургическое вмешательство менее чем за 30 дней до начала лечения; инфекции, особенно те, которые сопровождаются лейкопенией (риск генерализации инфекции); вакцинация против желтой лихорадки; детский возраст.
Данные о применении Бендамустина беременным женщинам ограничены. Доклинические исследования показали, что бендамустину гидрохлорид демонстрирует эмбрио- / фетолетальну, тератогенным и генотоксическое действие. Во время беременности Бендамустин-Виста можно применять только по жизненным показаниям. Следует проинформировать женщину о риске для будущего ребенка. Если лечение бендамустину гидрохлорид во время беременности абсолютно необходимо или если беременность наступает во время лечения, пациентку следует проинформировать о риске для будущего ребенка и проводить постоянный контроль. Следует рассмотреть возможность генетической консультации.
Неизвестно, проникает бендамустину гидрохлорид в грудное молоко. Итак, Бендамустин-Виста противопоказан в период кормления грудью. Во время лечения с применением препарата Бендамустин-Виста кормления грудью необходимо прекратить.
При применении комбинации Бендамустин с миелосупрессивными средствами действие бендамустину гидрохлорида и / или одновременно применяемых препаратов, действующих на костный мозг, может потенцироваться. Любая терапия, при которой ухудшается общее состояние пациента или подавляется функция костного мозга, может усиливать токсичность бендамустину гидрохлорида.
Комбинация бендамустину гидрохлорида с циклоспорином или такролимусом может привести к чрезмерной иммуносупрессии с риском лимфопролиферации.
Цитостатики могут влиять на выработку антител после вакцинации живой противовирусной вакциной и повышать риск инфекции, что может привести к летальному исходу. Риск повышается у пациентов, у которых иммунитет уже ослаблен из-за основное заболевание.
Метаболизм бендамустину связан с изоферментом цитохрома P450 (CYP) 1А2. Итак, существует возможность взаимодействия с ингибиторами CYP1A2, например с флувоксамином, ципрофлоксацином, ацикловиром и циметидином.
Поскольку дозолимитирующим побочным эффектом бендамустину гидрохлорида обычно миелосупрессия, после передозировки предпочтительными явлениями, вероятно, будут гематологические побочные эффекты, связанные с лейкопенией, тромбоцитопенией и анемией. При передозировке можно ожидать увеличения частоты и выраженности негематологических побочных эффектов, которые наблюдались после болюсного введения средства в терапевтической дозе.
При передозировке возможно возникновение следующих негематологических побочных эффектов: тошнота, рвота, диарея, сухость во рту, изменение вкуса, нарушение ритма сердца, изменения со стороны кожи, стоматит, нейропатия, реакции со стороны центральной нервной системы, повышение показателей функциональных почечных и печеночных проб, нарушение функции легких, алопеция, местное раздражение и тромбофлебит.
После применения 30-минутной инфузии бендамустину гидрохлорида 1 раз в 3 недели очень переносимая доза (МПД) составила 280 мг / м.
В одном из исследований было показано, что при 30-минутной инфузии бендамустину гидрохлорида в 1-й и на 2-й день каждые 3 недели МПД составляет 180 мг / м 2 . Дозолимитирующим токсичность проявлялась тромбоцитопенией 4 степени. При указанном режиме лечения кардиотоксичность ни была дозолимитирующим.
Специфического антидота не существует. Для коррекции гематологических побочных явлений может возникнуть потребность в трансплантации костного мозга, трансфузионной терапии (тромбоциты, концентрированные эритроциты) или применении гематологических факторов роста.
Бендамустина гидрохлорид и его метаболиты слабо диализуються.
Хранить в оригинальной упаковке, в защищенном от света месте при температуре не выше 25 ° С. Хранить в недоступном для детей месте.
Бендамустин - порошок для приготовления концентрата для приготовления раствора для инфузий.
Упаковка: по 25 мг или 100 мг порошка в стеклянных флаконах янтарного цвета. Флаконы закупоренные резиновыми пробками, которые обжаты алюминиевыми колпачками с полипропиленовыми дисками. По 1 флакону в картонной коробке.
1 флакон Бендамустин содержит 25 мг или 100 мг бендамустину гидрохлорида.
Вспомогательные вещества: маннит (Е 421).
1 мл восстановленного концентрата содержит 2,5 мг бендамустину гидрохлорида.
При работе с препаратом Бендамустин-Виста следует избегать вдыхания, контакта с кожей или слизистыми оболочками (необходимо пользоваться перчатками и защитной одеждой) Загрязненные участки тела следует тщательно промыть водой с мылом, глаза промыть физиологическим раствором. При возможности рекомендуется работать на специальных безопасных рабочих местах (с ламинарным потоком воздуха). Беременные женщины не допускаются к работе с цитостатиками.
У пациентов, принимающих бендамустину гидрохлорид, может развиться миелосупрессия. Поэтому уровень лейкоцитов, тромбоцитов, гемоглобина и нейтрофилов нужно контролировать не менее 1 раз в неделю. Перед началом следующего цикла терапии рекомендованы следующие показатели: количество лейкоцитов и / или тромбоцитов> 4000 / мкл или ˃ 100000 / мкл соответственно.
Имеются сообщения о развитии инфекций, в т. Ч. Пневмонии и сепсиса. Редко инфекция сопровождалась госпитализацией, септическим шоком и смертью. После лечения бендамустину гидрохлорид больше подвержены инфекциям пациенты с нейтропенией и / или лимфопенией. Пациентам с миелосупрессией после лечения бендамустину гидрохлорид следует обратиться к врачу, если у них возникают признаки инфекции, в том числе лихорадка или респираторные симптомы.
Сообщалось о ре активацию вируса гепатита В что приводит к возникновению гепатита, в т.ч. с летальным исходом. Поэтому перед применением бендамустину нужно принять соответствующие превентивные меры для предупреждения возникновения гепатита В: периодически контролировать функцию печени и определять маркеры гепатита В; проводить соответствующее лечение и / или превентивное лечение.
Во время лечения бендамустином отмечались случаи инфаркта миокарда и сердечной недостаточности с летальным исходом. Пациенты с заболеваниями сердца или с наличием заболеваний сердца в анамнезе должны находиться под тщательным медицинским наблюдением.
Имеются сообщения о возникновении вторичных опухолей, включая миелодисплатичний синдром, миелопролиферативные расстройства, острую миелоидной лейкемией и карциному бронхов. Связь с бендамустином ни определялся.
Со стороны кожи
Имеются сообщения о реакции со стороны кожи: сыпь, токсичные кожные реакции и буллезная сыпь. Некоторые реакции возникали при применении комбинации бендамустину гидрохлорида с другими противоопухолевыми средствами, хотя прямая связь не доказана. Кожные реакции могут прогрессировать, а степень их тяжести может усиливаться в ходе дальнейшего лечения. Если кожные реакции ухудшаются, применение препарата Бендамустин-Виста следует временно прекратить. При возникновении тяжелых кожных реакций, вероятно связанных с применением бендамустину гидрохлорида, лечение следует отменить.
Во время лечения бендамустину гидрохлорид следует постоянно контролировать концентрацию калия в крови. Если K + <3,5 мэкв / л, следует назначить дополнительный прием калия и сделать ЭКГ.
Для симптоматического лечения тошноты и рвоты можно назначать противорвотные средства.
Синдром лизиса опухоли
При проведении исследований сообщалось о синдроме лизиса опухоли, связанный с лечением бендамустину гидрохлорид. Как правило, он возникает в течение 48 часов после приема первой дозы бендамустину гидрохлорида и, если не оказать медицинскую помощь, может привести к острой почечной недостаточности и смерти. Мерами считаются тщательный контроль степени обезвоживания и биохимического анализа крови, в частности уровней калия и мочевой кислоты. Можно рассмотреть применение аллопуринола в течение первых одного-двух недель лечения бендамустину гидрохлорид, хотя это не считается обязательным. Кроме того, при одновременном применении бендамустину гидрохлорида и аллопуринола было зарегистрировано несколько случаев появления синдрома Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз.
При проведении исследований часто возникали инфузионные реакции на бендамустину гидрохлорид. Обычно симптомы незначительные и проявляются лихорадкой, ознобом, зудом и кожными высыпаниями. Редко возникали анафилактические и анафилактоидные реакции. После первого цикла лечения следует опросить пациентов о наличии симптомов, указывающих на инфузионные реакции. Пациентам, у которых возникали инфузионные реакции, следует рассмотреть применение мер по предупреждению тяжелых реакций, например назначить антигистаминные средства, антипиретики и кортикостероиды.
Пациентам, у которых возникали реакции аллергического типа 3 степени или тяжелее, препарат обычно не назначается повторно.
Бендамустину гидрохлорид имеет тератогенные и мутагенные свойства.
Женщинам нельзя беременеть во время лечения. Пациенты мужского пола должны применять эффективные методы контрацепции во время лечения и 6 месяцев после его окончания. Следует проконсультироваться по консервации спермы до начала лечения бендамустину гидрохлорид из-за возможного необратимое бесплодие.
При случайном экстравазальная введении следует немедленно прекратить инъекцию. Перед удалением иглы необходимо аспирировать препарат, попал в ткани вне сосуда. После этого пораженный участок необходимо охладить. Руку следует держать в приподнятом положении. Дополнительное лечение, например применение кортикостероидов, не дает видимой пользы.
Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.
Исследования о влиянии на способность управлять транспортными средствами и работать с другими механизмами не проводились. Однако сообщалось о нарушении координации движений, периферической нейропатии и бессонница во время лечения бендамустину гидрохлорид. Пациентов следует проинформировать, что в случае возникновения указанных симптомов они должны избегать потенциально опасной деятельности, например, управление автомобилем и работы с механизмами.
