ХАЛАВЕН

• Фармакологические свойства
• Показания к применению
• Способ применения
• Противопоказания
• Беременность
• Взаимодействие с другими лекарственными средствами
• Побочные действия
• Передозировка
• Условия хранения
• Форма выпуска
• Состав

---

Халавен (halaven) - противоопухолевое средство для лечения рака молочной железы.

Фармакологические свойства

Эрибулин относится к ингибиторам динамики микротрубочек, принадлежащим к галихондриновой группе противоопухолевых средств. По своей структуре препарат представляет собой упрощенный синтетический аналог галихондрина B, натурального вещества, выделенного из морской губки Halichondria okadai.

Эрибулин тормозит фазу роста микротрубочек, не влияя на фазу укорачивания, что приводит к формированию тубулиновых агрегатов, не обладающих функциональной активностью. Противоопухолевое действие эрибулина реализуется через тубулинопосредованный антимитотический механизм, ведущий к блокаде клеточного цикла в фазах G2/M и нарушению формирования митотических веретен, что в итоге приводит к апоптотической гибели клетки в результате длительной необратимой блокировки митоза.

Эрибулин также влияет на микроокружение опухоли и ее фенотип с помощью механизмов, которые не связаны с его антимитотическим эффектом. Эти дополнительные эффекты эрибулина включают: (I) ремоделирование сосудистого русла опухоли, при котором улучшается перфузия центральной части опухоли и снижается ее гипоксия, и (II) фенотипический переход более агрессивных мезенхимальных фенотипов в менее агрессивные эпителиальные посредством инверсии эпителиально-мезенхимального перехода.

Клиническая эффективность

Рак молочной железы. Эффективность препарата Халавен при лечении местнораспространенного или метастатического рака молочной железы была подтверждена в двух рандомизированных сравнительных исследованиях III фазы с участием более 1800 пациентов, в которых конечными точками оценки эффективности были общая выживаемость и выживаемость без прогрессирования.

Саркомы мягких тканей. Эффективность препарата Халавен при лечении сарком мягких тканей была подтверждена в ходе 2 исследований II фазы и одного рандомизированного исследования III фазы в сравнении с дакарбазином с участием 452 пациентов с местно-распространенными неоперабельными и/или метастатическими саркомами мягких тканей одного из следующих подтипов — лейомиосаркома или липосаркома. Конечной точкой оценки эффективности была общая выживаемость.

Применение в комбинации

Применение эрибулина в комбинации с трастузумабом и капецитабином изучено в ходе двух исследований II фазы.

Фармакокинетика

Распределение. Фармакокинетика эрибулина характеризуется быстрой фазой распределения, сменяемой продолжительной фазой выведения с конечным T1/2, в среднем около 40 ч. Препарат имеет большой Vd (в среднем варьирующий от 43 до 114 л/м2).

Эрибулин слабо связывается с белками плазмы. При концентрациях в плазме человека от 100 до 1000 нг/мл доля связанного с белками плазмы эрибулина составляет от 49 до 65%.

Метаболизм. После введения пациентам 14С-меченного эрибулина фракция неизмененного препарата в плазме была наибольшей. Концентрации метаболитов соответствовали менее 0,6% исходного эрибулина, подтверждая тот факт, что значимых метаболитов эрибулина в организме человека не образуется.

Выведение. Эрибулин обладает низким значением клиренса (в среднем варьирующим от 1,16 до 2,42 л/ч/м2). При еженедельном введении эрибулина значимой кумуляции не наблюдается. Фармакокинетические параметры эрибулина не зависят от дозы или времени в интервале от 0,22 до 3,53 мг/м2.

Выводится эрибулин главным образом с желчью. Транспортный белок, отвечающий за экскрецию препарата с желчью, в настоящее время неизвестен. Доклинические исследования указывают на участие в этом процессе P-gp. Однако показано, что в клинически значимых концентрациях эрибулин не является ингибитором P-gp in vitro.

In vivo сопутствующее введение кетоконазола, являющегося ингибитором P-gp, не оказывает влияние на фармакокинетические параметры эрибулина (AUC и Cmax).

Исследования in vitro показали, что эрибулин не является субстратом транспортера органических катионов (ОСТ1).

После введения пациентам 14С-меченного эрибулина примерно 82% дозы выводилось с калом и 9% — с мочой, что говорит о том, что почечный клиренс не является значимым путем выведения препарата. Бóльшую часть радиоактивной метки в кале и моче представлял неизмененный эрибулин.

Печеночная недостаточность

Оценка фармакокинетики эрибулина у пациентов с легкой или умеренной печеночной недостаточностью (класс А или В по Чайлд-Пью соответственно), связанной с образованием метастазов в печени, по сравнению с пациентами с нормальной функцией печени (n=6) показала, что экспозиция эрибулина в первых двух группах пациентов была выше соответственно в 1,8 и 3 раза.

Применение препарата Халавен в дозе 1,1 мг/м2 у пациентов с легкой печеночной недостаточностью и в дозе 0,7 мг/м2 у пациентов с печеночной недостаточностью средней степени тяжести обеспечивало примерно ту же экспозицию, что и при применении в дозе 1,4 мг/м2 у пациентов с нормальной функцией печени.

Применение препарата Халавен у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью (класс С по Чайлд-Пью), а также с печеночной недостаточностью, связанной с циррозом, не изучалось.

Почечная недостаточность

У некоторых пациентов с почечной недостаточностью средней и тяжелой степени наблюдалось увеличение экспозиции эрибулина с высокой степенью вариабельности.

Фармакокинетика эрибулина у пациентов с нормальной функцией почек (Cl креатинина >80 мл/мин), с почечной недостаточностью средней и тяжелой степени (Cl креатинина 30–50 или 15 — <30 мл/мин соответственно) изучалась в исследовании I фазы. Величина Cl креатинина оценивалась по формуле Кокрофта-Голта. У пациентов с почечной недостаточностью средней и тяжелой степени тяжести наблюдалось увеличение AUC с поправкой на дозу в 1,5 раза.

Показания к применению

Препарат Халавен применяется в монотерапии у пациентов с местнораспространенным или метастатическим раком молочной железы, получивших ранее не менее двух различных режимов химиотерапии по поводу распространенного заболевания. Предшествующая терапия должна включать антрациклины и таксаны, за исключением тех пациентов, которым не могли назначаться данные препараты.

Способ применения

Халавен вводится в/в. Лечение препаратом Халавен следует проводить только под контролем врача, имеющего соответствующий опыт применения цитотоксических ЛС.
Противорвотные средства рекомендуются в случае возникновения у пациента тошноты и рвоты.
Рекомендуемая доза препарата Халавен составляет 1,4 мг/м2. Данная доза вводится в/в в течение 2–5 мин в 1-й и 8-й дни каждого 21-дневного цикла.
Отсрочка введения очередной дозы в ходе терапии
Введение препарата Халавен в 1-й или 8-й день необходимо отложить при наличии какого-либо из следующих состояний:

• абсолютное число нейтрофилов (АЧН) <1·109/л;
• количество тромбоцитов <75·109/л;
• негематологическая токсичность 3-й или 4-й степени.

Введение препарата Халавен на 8-й день цикла может быть отложено максимум на 1 нед.

• если к 15-му дню токсические проявления не разрешились или их выраженность не уменьшилась до 2-й степени и менее, введение очередной дозы препарата следует пропустить;
• в случае разрешения или снижения выраженности токсических проявлений до 2-й степени или ниже к 15-му дню препарат Халавен должен вводиться в сниженной дозе, при этом проведение следующего цикла лечения должно быть начато не ранее чем через 2 нед.

Рекомендации по снижению дозы препарата Халавен

• Нежелательные реакции после введения препарата ХалавенРекомендуемая доза,
• Нейтропения <0,5·109/л, продолжительностью более 7 дней - 1,1 мг/м2
• Нейтропения <1·109/л, осложненная лихорадкой или инфекцией - 1,1 мг/м2
• Тромбоцитопения <25·109/л - 1,1 мг/м2
• Тромбоцитопения <50·109/л, требующая переливания крови/тромбоцитарной массы - 1,1 мг/м2
• Негематологические нежелательные реакции 3-й или 4-й степени - 1,1 мг/м2
• Пропуск или отсрочка введения препарата на 8-й день в предыдущем цикле - 1,1 мг/м2

После снижения дозы из-за токсичности ее обратное повышение в последующих циклах не рекомендуется.
Не требуется специальных действий в случае отмены лечения препаратом Халавен.
Применение у пациентов с печеночной недостаточностью. Рекомендуемая доза препарата Халавен для пациентов с легкой печеночной недостаточностью (класс А по Чайлд-Пью) составляет 1,1 мг/м2 в/в в течение 2–5 мин в 1-й и 8-й дни 21-дневного лечебного цикла. Рекомендуемая доза препарата Халавен для пациентов с умеренной печеночной недостаточностью (класс В по Чайлд-Пью) составляет 0,7 мг/м2 в/в в течение 2–5 мин в 1-й и 8-й дни 21-дневного цикла терапии.
Опыт применения препарата Халавен у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью (класс С по Чайлд-Пью) отсутствует.
Применение у пациентов с почечной недостаточностью. Специальных рекомендаций по изменению дозы у пациентов с легкой почечной недостаточностью нет. Рекомендуемая доза препарата Халавен для пациентов с умеренной почечной недостаточностью (Cl креатинина — 30–50 мл/мин) составляет 1,1 мг/м2 в/в в течение 2–5 мин в 1-й и 8-й дни 21-дневного лечебного цикла.
Безопасность применения препарата Халавен у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (Cl креатинина <30 мл/мин) не изучалась.
Применение у детей. Данные по безопасности и эффективности препарата Халавен у пациентов моложе 18 лет отсутствуют.
Применение у лиц пожилого возраста. Специальных рекомендаций для лиц пожилого возраста по изменению дозы не предусмотрено.
Инструкции по разведению препарата перед введением
Препарат Халавен разводят в асептических условиях не более чем в 100 мл 0,9% раствора натрия хлорида для инъекций. Препарат нельзя смешивать с другими ЛС, а также разводить в 5% растворе декстрозы.
Перед введением следует обеспечить хороший доступ к периферическим венам или к центральной вене. Халавен не оказывает раздражающего или некротизирующего действия в месте введения. В случае экстравазации лечение должно быть симптоматическим.

Противопоказания

Противопоказаниями к применению препарата Халавен являются: гиперчувствительность к эрибулину или какому-либо из вспомогательных веществ; тяжелая печеночная недостаточность (отсутствие данных по применению); тяжелая почечная недостаточность (отсутствие данных по применению); беременность и период грудного вскармливания; возраст до 18 лет.
С осторожностью: синдром врожденного удлинения интервала QT, заболевания сердца (сердечная недостаточность, инфаркт миокарда, брадикардия), электролитный дисбаланс (например гипокалиемия, гипомагниемия), одновременный прием ЛС, удлиняющих интервал QT (в т.ч.

антиаритмические IA и III классов).

Беременность

Данных о применении препарата Халавен у беременных нет. В доклинических исследованиях эрибулин оказывал эмбриотоксическое, фетотоксическое и тератогенное действие. Халавен не следует применять при беременности.
Данных о проникновении эрибулина или его метаболитов в грудное молоко человека или животных нет. Поскольку риск для новорожденных и грудных детей не может быть исключен, Халавен не следует применять в период грудного вскармливания.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами

Халавен нельзя смешивать с другими ЛС.
Раствор для инъекций Халавен не следует разводить в 5% растворе декстрозы для инфузий.
Эрибулин преимущественно экскретируется с желчью. Транспортный белок, отвечающий за этот процесс, не выявлен. В связи с этим не рекомендуется одновременное с эрибулином применение препаратов (например таких как циклоспорин, ритонавир, саквинавир, лопинавир, эфавиренц, эмтрицитабин, верапамил, кларитромицин, хинин, хинидин, дизопирамид), являющихся ингибиторами печеночных транспортных белков (органический анионтранспортирующий белок (OATPs), Р-гликопротеин, белки множественной лекарственной устойчивости (МСП) и др.).
Не рекомендуется одновременный прием с рифампицином, карбамазепином, фенитоином, зверобоем продырявленным, поскольку эти препараты могут привести к заметному снижению концентрации эрибулина в плазме.
Лекарственное взаимодействие с ингибиторами изофермента CYP3A4 цитохрома Р450 не ожидается. Клинически значимых различий в экспозиции эрибулина (AUC и Cmax) при его применении совместно с кетоконазолом (ингибитор изофермента СYP3А4) не наблюдалось.
Эрибулин не оказывает ингибирующего действия на изоферменты CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 или CYP3A4 в терапевтическом диапазоне концентраций.

Побочные действия

Со стороны крови и лимфатической системы: очень часто — нейтропения, лейкопения, анемия; часто — фебрильная нейтропения, тромбоцитопения, лимфопения.
Со стороны метаболизма: очень часто — снижение аппетита; часто — гипокалиемия, гипомагниемия, обезвоживание, гипергликемия, гипофосфатемия.
Психические нарушения: часто — бессонница, депрессия.
Со стороны нервной системы: очень часто — периферическая нейропатия (сенсорная, моторная и сенсомоторная нейропатия), парестезии, полинейропатия (включая демиелинизирующую полинейропатию), головная боль; часто — дисгевзия, головокружение, гипестезия, летаргия, нейротоксичность.
Со стороны органа зрения: часто — повышение слезоотделения, конъюнктивит.
Со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения: часто — головокружение, связанное с нарушением вестибулярного аппарата; нечасто — звон в ушах.
Со стороны ССС: часто — приливы, тахикардия; нечасто — тромбоз (включая тромбоз глубоких вен и тромбоэмболию легочной артерии).
Со стороны органов дыхания, органов грудной клетки и средостения: часто — одышка, кашель, орофарингеальная боль, носовое кровотечение, ринорея, назофарингит, ринит, инфекция верхних дыхательных путей; нечасто — интерстициальные заболевания легких.
Со стороны ЖКТ: очень часто — тошнота, запор, диарея, рвота; часто — стоматит, сухость ротовой полости, диспепсия, боль в животе, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, изъязвление слизистой оболочки ротовой полости, кандидоз полости рта, вздутие живота.
Со стороны печени и желчевыводящих путей: часто — повышение активности АЛТ и АСТ в крови; нечасто — нарушение функции печени, гипербилирубинемия.
Со стороны почек и мочевыводящих путей: нечасто — дизурия, гематурия, протеинурия, почечная недостаточность, инфекция мочевыводящих путей.
Со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто — алопеция; часто — сыпь, зуд, поражение ногтей, ночная потливость, ладонно-подошвенная эритродизестезия, сухость кожи, эритема, гипергидроз; нечасто — ангионевротический отек.
Со стороны костно-мышечной и соединительной ткани: очень часто — артралгия, миалгия; часто — боль в конечностях, мышечный спазм, мышечная слабость, мышечная боль, боль в спине, боль в груди, боль в костях.
Прочие: очень часто — утомляемость и астения, лихорадка; часто — воспаление слизистых оболочек, периферические отеки, озноб, гриппоподобный синдром, снижение массы тела, присоединение вторичных инфекций; нечасто — пневмония, нейтропенический сепсис, герпес слизистой оболочки полости рта, опоясывающий лишай.

Передозировка

Симптомы передозировки Халавена: в одном из случаев передозировки пациенту ошибочно было введено 8,6 мг препарата Халавен (примерно в 4 раза выше запланированной дозы), в результате чего развилась реакция гиперчувствительности 3-й степени на 3-й день и нейтропения 3-й степени — на 7-й.
Лечение: обе нежелательные реакции разрешились при помощи поддерживающей терапии. Антидот при передозировке препаратом Халавен неизвестен. В случае передозировки рекомендуется постоянное наблюдение за пациентом и использование симптоматической терапии.

Условия хранения

Препарат Халавен следует хранить при температуре 8–25 °C. Не замораживать и не хранить в холодильнике.
Хранить в недоступном для детей месте.

Форма выпуска

Халавен - раствор для внутривенного введения, 0,5 мг/мл. По 2 мл препарата во флаконе из прозрачного бесцветного гидролитического стекла типа I (Ф.США) номинальной вместимостью 5 мл, укупоренном серыми бутилкаучуковыми пробками с тефлоновым покрытием (Teflon 2) и закатанным алюминиевыми колпачками, снабженными отрывными пластиковыми дисками (flipp off) синего цвета. По 1 фл. в картонной пачке.

Состав

Раствор для внутривенного введения Халавен - 1 мл содержит: активное вещество: эрибулина мезилат 0,5 мг.
Вспомогательные вещества: этанол — 0,05 мл; хлористоводородная кислота и натрия гидроксид — до рН 6–9; вода для инъекций — до 1 мл.