Вальцит - противовирусные средства для системного применения, противовирусные средства прямого действия, нуклеозиды и нуклеотиды, за исключением ингибиторов обратной транскриптазы. Валганцикловира.
Валганцикловира является L-валиловим эфиром (пролекарством) ганцикловира. После приема внутрь валганцикловира быстро и активно метаболизируется в ганцикловир кишечными и печеночными эстеразами. Ганцикловир является синтетическим аналогом 2'-дезоксигуанозина и подавляет репликацию вирусов герпеса in vitro и in vivo . Чувствительными вирусами человека является цитомегаловирус человека (ЦМВ), вирус простого герпеса 1 и 2 (ВПГ-1 и ВПГ-2), вирус герпеса человека 6, 7 и 8 (БГЛ-6, БГЛ-7, БГЛ-8), вирус Эпштейна Барра (ВЭБ), вирус ветряной оспы (ВОВ) и вирус гепатита В (ВГВ).
В ЦМВ-инфицированных клетках ганцикловир вначале фосфорилируется вирусной протеинкиназой pUL97 к ганцикловира монофосфата. Далее фосфорилирования происходит клеточными киназами до получения ганцикловира трифосфата, который затем медленно метаболизируется внутриклеточно. Было показано, что метаболизм трифосфата происходит в ВПГ и ЦМВ-инфицированных клетках с периодом полураспада 18 часов и между 6 и 24 часами соответственно после вывода ганцикловира из внеклеточного пространства. Поскольку фосфорилирования в основном зависит от вирусной киназы, фосфорилирования ганцикловира в основном происходит в инфицированных вирусом клетках.
Вирусостатична активность ганцикловира обусловлена ингибированием синтеза вирусной ДНК путем: конкурентного ингибирования встраивания дезоксигуанозина трифосфата в ДНК с помощью вирусной ДНК-полимеразы и включения ганцикловира трифосфата в вирусную ДНК, что вызывает терминацию или очень ограниченно - дальнейшее удлинение вирусной ДНК.
противовирусная активность
Антивирусная активность in vitro , измеренная как IC 50 ганцикловира против ЦМВ, находится в диапазоне 0,08 мкM (0,02 мкг / мл ̶ 14 мкM (3,5 мкг / мл).
Клинический противовирусный эффект препарата Вальцит был продемонстрирован в лечении больных СПИДом с впервые диагностированным ЦМВ-ретинитом. Количество пациентов с выделением ЦМВ в моче снизилось с 46% (32/69) в начале исследования до 7% (4/55) в следующие четыре недели лечения Вальцит.
Фармакокинетика.
Фармакокинетические свойства валганцикловира изучали у ВИЧ и ЦМВ-серопозитивных пациентов, пациентов, больных СПИДом и ЦМВ-ретинит, и у пациентов после трансплантации паренхиматозных органов.
всасывания
Валганцикловира является пролекарством ганцикловира. Он хорошо всасывается из желудочно-кишечного тракта и быстро и активно метаболизируется в стенке кишечника и в печени в ганцикловир. Системная экспозиция валганцикловира транзиторная и низкая. Биодоступность ганцикловира с валганцикловира примерно 60% во всех группах пациентов, а итоговая экспозиция ганцикловира аналогична таковой после его введения (см. Ниже). Для сравнения, биодоступность ганцикловира после приема 1000 мг ганцикловира внутрь (в виде капсул) составляет 6-8%.
Валганцикловира у ВИЧ-положительных, ЦМВ-положительных пациентов
Показатели системной экспозиции у ВИЧ-положительных, ЦМВ-положительных пациентов после введения ганцикловира и валганцикловира два раза в сутки в течение одной недели приведены в таблице 1.
Таблица 1. Фармакокинетические параметры у ВИЧ-положительных, ЦМВ-положительных пациентов после введения ганцикловира и валганцикловира два раза в сутки в течение одной недели
параметр | Ганцикловир (5 мг / кг, внутривенно) n = 18 | Валганцикловира (900 мг перорально) n = 25 | |
ганцикловир | валганцикловира | ||
AUC (0-12 ч ) (мкг.год / мл) | 28,6 ± 9,0 | 32,8 ± 10,1 | 0,37 ± 0,22 |
С max (мкг / мл) | 10,4 ± 4,9 | 6,7 ± 2,1 | 0,18 ± 0,06 |
Эффективность ганцикловира в увеличении времени до прогрессирования ЦМВ-ретинита, как было показано, коррелирует с показателем системной экспозиции (AUC).
Валганцикловира у пациентов после трансплантации паренхиматозных органов
Устойчивое состояние системной экспозиции ганцикловира у пациентов после трансплантации паренхиматозных органов после ежедневного приема внутрь ганцикловира и валганцикловира приведены в таблице 2.
Таблица 2. Фармакокинетические параметры у пациентов после трансплантации паренхиматозных органов после ежедневного приема ганцикловира и валганцикловира
параметр | Ганцикловир (1000 мг 2 раза в сутки) n = 82 | валганцикловира (900 мг 1 раз в сутки) n = 161 |
ганцикловир | ||
AUC (0- 24 ч ) (мкг.год / мл) | 28,0 ± 10,9 | 46,3 ± 15,2 |
С max (мкг / мл) | 1,4 ± 0,5 | 5,3 ± 1,5 |
Системная экспозиция ганцикловира в сердце, почках и печени реципиентов была подобная после приема валганцикловира соответствии с алгоритмом дозирования с учетом функции почек.
эффект пищи
Дозопропорцийнисть относительно AUC ганцикловира после приема валганцикловира в диапазоне доз от 450 до 2625 мг была продемонстрирована только в условиях после приема пищи. Когда валганцикловира применяли с пищей в рекомендованной дозе 900 мг, были установлены более высокие чем при приеме натощак значение как средней AUC ганцикловира (около 30%), так и средней C max ганцикловира (около 14%).
распределение
Из-за быстрого преобразования валганцикловира на ганцикловир связывания с белками валганцикловира не было определено. Связывание с белками плазмы ганцикловира составило 1-2% для концентраций от 0,5 до 51 мкг / мл. Устойчивое объем распределения (V d ) ганцикловира после введения составлял 0,680 ± 0,161 л / кг (n = 114).
Метаболизм
Валганцикловира быстро и активно метаболизируется в ганцикловир; никаких других метаболитов не было обнаружено. После однократного приема 1000 мг радиоактивного меченого ганцикловира доля ни одного из метаболитов не представляла более 1-2% радиоактивности, определялась в кале и моче.
вывод
Вальцит, как и ганцикловир, выводится преимущественно благодаря почечной экскреции путем клубочковой фильтрации и активной канальцевой секреции. Почечный клиренс составляет 81,5% ± 22% (n = 70) с системного клиренса ганцикловира. Ретроспективные байесовские оценки для популяции означают, что явный клиренс ганцикловира у больных с КК> 60 мл / мин составляет 14,05 ± 4,13 л / час. У пациентов с нарушениями функции почек средней явный клиренс ганцикловира составляет 8,46 ± 1,67 л / ч (УК от 40 до 60 мл / мин) и 7,00 ± 1,08 л / ч (УК от 25 до 40 мл / мин).
Период полувыведения ганцикловира, производного с валганцикловира, составляет 4,1 ± 0,9 часа в ВИЧ и ЦМВ-серопозитивных пациентов.
Фармакокинетика в особых клинических популяциях
Пациенты с нарушением функции почек
Снижение функции почек приводит к снижению клиренса ганцикловира с валганцикловира с соответствующим увеличением периода полувыведения. Таким образом, для больных с нарушением функции почек требуется коррекция дозы.
Пациенты, находящиеся на гемодиализе
Для пациентов, находящихся на гемодиализе, рекомендации по дозы Вальцит не могут быть предоставлены, поскольку индивидуальная доза Вальцит для этих пациентов меньше, чем 450 мг, содержащиеся в таблетке.
Пациенты с нарушением функции печени
Безопасность и эффективность препарата Вальцит не изучены у пациентов с нарушениями функции печени. Печеночная недостаточность не должна влиять на фармакокинетику ганцикловира, поскольку препарат выводится почками, поэтому никаких конкретных рекомендаций по дозированию не предоставляется.
Пациенты с муковисцидозом
В Фармакокинетические исследования I фазы с участием пациентов после трансплантации легких с муковисцидозом (МВ) или без такового, 31 пациент (16 МВ / 15 без МВ) получил после трансплантации профилактику препаратом Вальцит в дозе 900 мг / сут. Исследование показало, что муковисцидоз не имел статистически значимого влияния на общее среднее системную экспозицию ганцикловира в легких пациентов после трансплантации. Экспозиция ганцикловира в легких пациентов после трансплантации была сравнимой с такой, которая продемонстрировала эффективность в профилактике ЦМВ-инфекции у других пациентов после трансплантации органов.
дети
В исследованиях фармакокинетики и безопасности II фазы с участием детей после трансплантации паренхиматозных органов (в возрасте от 4 месяцев до 16 лет, n = 63) валганцикловира (порошок для орального раствора или таблетки) применяли один раз в день в течение до 100 дней. Параметры фармакокинетики были похожи по типу органов и возрасту и по сравнению с таковыми у взрослых. Популяционное фармакокинетические моделирование показало биодоступность около 60%. На клиренс положительно влияют площадь поверхности тела и функция почек.
В исследовании фармакокинетики и безопасности I фазы с участием детей после трансплантации сердца (в возрасте от 3 недель до 125 дней, n = 14) валганцикловира (порошок для орального раствора) применяли один раз в день в течение двух дней исследования. По популяционной оценке фармакокинетики биодоступность составляла 64%.
Сравнение результатов двух исследований и фармакокинетических результатов у взрослого населения показывает, что диапазоны AUC 0-24 ч были очень похожи во всех возрастных группах, в том числе у взрослых. Средние значения AUC 0-24 ч и C max были также похожи в возрастных группах детей 0-24год и C max у детей всего возрастного диапазона, что, как обнаружено, коррелирует с увеличением возраста .
В таблице 3 обобщенно модель оценочные диапазоны AUC 0-24 ч ганцикловира из этих двух исследований, а также среднее и стандартное отклонение значения AUC 0-24 ч , C max , клиренса и t 1/2 в соответствующих детских возрастных группах по сравнению со взрослыми.
Таблица 3. Фармакокинетические параметры ганцикловира в соответствующих детских возрастных группах по сравнению со взрослыми
фармакокинетический параметр | взрослые * | дети | |||
≥ 18 лет (N = 160) | (N = 14) | 4 мес. ̶ ≤ 2 г. (N = 17) | > 2 ̶ (N = 21) | ≥ 12 л. ̶ 16 лет. (N = 25) | |
AUC 0- 24 ч (мкг · ч / мл) | 46,3 ± 15,2 | 68,1 ± 19,8 | 64,3 ± 29,2 | 59,2 ± 15,1 | 50,3 ± 15,0 |
Диапазон AUC 0-24 ч | 15,4-116,1 | 34-124 | 34-152 | 36-108 | 22-93 |
C max (мкг / мл) | 5,3 ± 1,5 | 10,5 ± 3,36 | 10,3 ± 3,3 | 9,4 ± 2,7 | 8,0 ± 2,4 |
Клиренс (л / ч) | 12,7 ± 4,5 | 1,25 ± 0,473 | 2,5 ± 2,4 | 4,5 ± 2,9 | 6,4 ± 2,9 |
t 1/2 (ч) | 6,5 ± 1,4 | 1,97 ± 0,185 | 3,1 ± 1,4 | 4,1 ± 1,3 | 5,5 ± 1,1 |
* Выдержка из отчета исследования PV 16000.
Разовая суточная доза Вальцит в обоих вышеупомянутых исследованиях определялась по площади поверхности тела (ППТ) и клиренсом креатинина (КК), рассчитанная по модифицированной формуле Шварца:
Доза для ребенка (мг) = 7 × ППТ × УК (см. Формулу для ППТ по Мостеллер и формулу для УК за Шварцем), где
где k = 0,45 * для пациентов в возрасте
Доза не должна превышать 900 мг дозы для взрослых. Если расчетный клиренс креатинина по Шварцу превышает 150 мл / мин / 1,73 м 2 , то в уравнении следует использовать максимальное значение 150 мл / мин / 1,73 м 2 .
Фармакокинетику ганцикловира после введения валганцикловира (порошка для орального применения) также оценили в двух исследованиях у новорожденных и младенцев с симптоматической врожденной ЦМВ-инфекцией. В первом исследовании 24 новорожденных в возрасте от 8 до 34 дней получали ганцикловир 6 мг / кг два раза в день. Пациенты затем получали валганцикловира внутрь, доза валганцикловира, порошка для орального раствора, составляла от 14 мг / кг до 20 мг / кг дважды в день, общая продолжительность лечения составляла 6 недель. Доза валганцикловира, порошка для орального раствора, 16 мг / кг дважды в день обеспечивает экспозицию ганцикловира, сравнимую с таковой при применении 6 мг / кг дважды в день у новорожденных, а также аналогичную эффективной внутривенной дозе для взрослых 5 мг / кг.
Во втором исследовании 109 новорожденных в возрасте от 2 до 30 дней получали по 16 мг / кг валганцикловира, порошка для перорального раствора, два раза в сутки в течение 6 недель, а затем 96 из 109 зарегистрированных пациентов были рандомизированы для продолжения приема валганцикловира или плацебо в течение 6 месяцев. Однако средняя AUC 0-12год была ниже, чем средние значения AUC 0-12год в первом исследовании. В таблице 4 приведены средние значения AUC, C max и t ½ , включая стандартные отклонения по сравнению со взрослыми.
Таблица 4. Фармакокинетические параметры ганцикловира и валганцикловира у детей по сравнению со взрослыми
фармакокинетический параметр | взрослые | Новорожденные (новорожденные и младенцы) | ||
5 мг / кг ГАН Разовая доза (n = 8) | 6 мг / кг ГАН Два раза в день (n = 19) | 16 мг / кг ВАЛ Два раза в день (n = 19) | 16 мг / кг ВАЛ Два раза в день (n = 100) | |
AUC 0-∞ (Мкг · ч / л) | 25,4 ± 4,32 | - | - | - |
AUC 0-12год (Мкг · ч / л) | - | 38,2 ± 42,7 | 30,1 ± 15,1 | 20,85 ± 5,40 |
С max (мкг · ч / мл) | 9,03 ± 1,26 | 12,9 ± 21,5 | 5,44 ± 4, 04 | - |
t ½ (ч) | 3,32 ± 0,47 | 2,52 ± 0, 55 | 2,98 ± 1, 26 | 2,98 ± 1,12 |
ГАН = ганцикловир, внутривенно.
ВАЛ = валганцикловира, перорально.
Эти данные слишком ограничены, чтобы сделать выводы об эффективности или дать рекомендации по дозировке для детей с врожденной ЦМВ-инфекцией.
Взаимодействия лекарственных средств с валганцикловира
Исследование взаимодействия лекарственных средств с Вальцитin vivo не проводились. Поскольку валганцикловира интенсивно и быстро метаболизируется в ганцикловир, взаимодействия лекарственных средств, связанные с ганцикловиром, ожидаемые и для валганцикловира.
Взаимодействия лекарственных средств с ганцикловиром
Имипенем-циластатин
Судороги были зарегистрированы у пациентов, принимающих ганцикловир и имипенем-циластатин одновременно. Эти препараты могут применяться одновременно, только если потенциальная польза превышает потенциальные риски (см. Раздел «Особенности применения»).
Пробенецид
Одновременное пероральное применение пробенецида статистически существенно уменьшает почечный клиренс ганцикловира (20%), что статистически достоверно увеличивает его экспозицию (40%). Это объясняется механизмом взаимодействия - конкуренцией за канальцевую почечную экскрецию. Необходимо тщательно наблюдать за больными, которые одновременно принимают пробенецид и Вальцит, чтобы избежать токсического воздействия ганцикловира.
триметоприм
Клинически значимые фармакокинетические взаимодействия не наблюдалось при применении триметоприма и ганцикловира в комбинации. Однако токсичность может быть повышена, поскольку оба препарата, как известно, является миелосупресантом, поэтому оба препарата могут применяться одновременно, только если потенциальная польза превышает риски.
мофетила микофенолат
Поскольку и мофетила микофенолат (ММФ), и ганцикловир могут вызвать нейтропения и лейкопения, следует проводить мониторинг аддитивной токсичности.
ставудин
Клинически значимых взаимодействий не наблюдалось, когда ставудин и ганцикловир применяли в комбинации.
зидовудин
Когда зидовудин применяли одновременно с пероральным приемом ганцикловира, отмечали небольшое (17%), но статистически значимое увеличение AUC зидовудина. Также была отмечена тенденция к снижению концентраций ганцикловира при применении с зидовудином, хотя это не было статистически значимым. Однако, поскольку и зидовудин, и ганцикловир могут вызвать нейтропения и анемия, некоторые пациенты могут не переносить сопутствующую терапию в полной дозе.
диданозин
Концентрация диданозина в плазме крови постоянно повышенная, когда его применяли одновременно с ганцикловиром (или внутривенно, или перорально).
Другие антиретровирусные препараты (включая препараты для лечения ВИЧ, ВГВ / ВГС)
Маловероятно, что в клинически значимых плазменных концентрациях ганцикловир и другие противовирусные препараты для лечения ВИЧ или ВГВ / ВГС будут проявлять синергический или антагонистический эффект по ганцикловира или других противовирусных препаратов.
Возможность метаболического взаимодействия валганцикловира или ганцикловира низкая из-за отсутствия участии цитохрома P450 в метаболизме или валганцикловира, или ганцикловира. Кроме того, ганцикловир не является субстратом для Р-гликопротеина, а также не влияет на УДФ-глюкуронозилтрансферазу (фермент УГО). Поэтому метаболические и лекарственные транспортные взаимодействия валганцикловира или ганцикловира с нижеприведенными классами противовирусных препаратов считаются маловероятным:
Поскольку ганцикловир выделяется почками посредством клубочковой фильтрации и активной канальцевой секреции, одновременное применение валганцикловира с противовирусными препаратами, конкурирующих за путь канальцевой секреции, может изменить концентрации в плазме валганцикловира и / или препарата, применяемого одновременно. Такие препараты включают нуклеозидные аналоги ингибиторов обратной транскриптазы (НИОТ) (в том числе те, которые применяются для терапии ВГВ), например ламивудин, эмтрицитабин, тенофовир, адефовир и энтекавир. Почечный клиренс ганцикловира может также подавляться вследствие нефротоксичности, вызванной такими препаратами, как цидофовир, фоскарнет, НИОТ (например тенофовир, адефовир). Одновременное применение валганцикловира с любым из этих препаратов можно рассматривать только если потенциальная польза превышает потенциальные риски.
Другие возможные взаимодействия с лекарственными средствами
Может повышаться токсичность, когда валганцикловира применяется одновременно или непосредственно перед или после применения других препаратов, ингибирующих репликацию клеточных популяций, быстро делятся, например в костном мозге, семенниках, зародышевых слоях кожи и слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта. Примеры этих типов препаратов: дапсон, пентамидин, флуцитозина, винкристин, винбластин, адриамицин, амфотерицин В, комбинации триметоприм / сульфаниламиды, аналоги нуклеозидов, гидроксисечовиною и пегилированного интерфероны / рибавирин (с боцепревир или телапревиром или без таковых).
Применение валганцикловира одновременно с этими препаратами можно рассматривать только если потенциальная польза превышает потенциальные риски.
До начала лечения валганцикловира пациентов следует предупреждать о потенциальных рисках для плода. В исследованиях ганцикловира на животных была установлена его мутагенное, тератогенное, асперматогенна и канцерогенное действие, а также супрессивная действие по женской фертильности. Таким образом, Вальцит следует рассматривать как потенциальный тератоген и канцероген для людей, может вызвать врожденные дефекты и рак. Также считается вероятным, что Вальцит вызывает временное или постоянное угнетение сперматогенеза. Женщины детородного возраста должны получить советы по использованию эффективной контрацепции во время лечения.
действующее вещество: valganciclovir;
1 таблетка, покрытая оболочкой, содержит валганцикловира 450,0 мг в виде валганцикловира гидрохлорида 496,3 мг
Вспомогательные вещества: повидон К-30, кросповидон, целлюлоза микрокристаллическая, порошок кислоты стеариновой;
оболочка таблетки : гипромеллоза 3 Ср, гипромеллоза 6 сР, титана диоксид (Е
 Москва, Ленинский пр-т., 109, Время работы: Пн-Пт: 09:00-20:00, Сб-Вс: 09:00-18:00 Сейчас закрыто | ||
| | Вальцит N60 тб плен/об 450мг фл п/этил. Патеон Инк, Канада | 29,80000 |
