Лопинавир + Ритонавир - комбинированное противовирусное средство для лечения при ВИЧ.
Лопинавир является ингибитором ВИЧ-1 и ВИЧ-2 протеазы ВИЧ и обеспечивает противовирусную активность комбинации лопинавир + ритонавир. Ингибирование ВИЧ протеаз препятствует синтезу белков вируса, что приводит к образованию незрелого и неспособного к инфицированию вируса.
Ритонавир представляет собой ингибитор аспартилпротеаз ВИЧ-1 и ВИЧ-2 для приема внутрь, активный пептидомиметик. Ингибирование ВИЧ-протеаз препятствует расщеплению связи группоспецифичный антиген-полимераза (gag-pol) полипротеина, что также приводит к образованию незрелого и неспособного к инфицированию вируса. Ритонавир обладает селективным сродством к ВИЧ-протеазе и проявляет незначительную активность в отношении аспартилпротеазы человека.
Ритонавир ингибирует опосредованный изоферментом CYP3A метаболизм лопинавира в печени, в результате чего повышается концентрация лопинавира в плазме крови.
Резистентность
Развитие резистентности к комбинации лопинавир + ритонавир изучалось как у пациентов, не получавших ранее антиретровирусную терапию, так и у пациентов, получавших ранее антиретровирусные препараты, в т.ч. ингибиторы протеазы ВИЧ.
В клинических исследованиях противовирусной активности комбинации лопинавир + ритонавир у ВИЧ-инфицированных взрослых и детей, не получавших ранее антиретровирусную терапию, не выявлено ни одной мутации, связанной со снижением чувствительности и развитием резистентности к лопинавиру.
Во II фазе клинических исследований комбинации лопинавир + ритонавир среди 227 ВИЧ-инфицированных пациентов, получавших и не получавших ранее антиретровирусную терапию, у 4 из 23 пациентов с вирусологической неэффективностью терапии (РНК ВИЧ >400 копий/мл) было обнаружено снижение чувствительности к лопинавиру через 12–100 нед терапии; 3 из 4 пациентов получали ранее один ингибитор протеазы ВИЧ (нелфинавир, саквинавир или индинавир), 1 из 4 пациентов — множественную терапию ингибиторами протеазы ВИЧ (индинавир, саквинавир и ритонавир). Все 4 пациента имели по крайней мере 4 мутации, ассоциированные с резистентностью к ингибиторам протеазы ВИЧ до начала терапии комбинацией лопинавир + ритонавир. Дальнейшее повышение вирусной нагрузки было связано с появлением дополнительных мутаций, связанных с развитием резистентности к ингибиторам протеазы ВИЧ.
Определение резистентности к лопинавиру у пациентов без ответа на ранее проводимую терапию ингибиторами протеазы ВИЧ было проведено методом анализа изолятов, выделенных у 19 пациентов, прошедших данный вид терапии, в рамках двух исследований II фазы и одного исследования III фазы. У данных пациентов наблюдалась неполная вирусологическая супрессия либо резкое повышение вирусной нагрузки вследствие первичного ответа на терапию комбинацией лопинавир + ритонавир, а также отмечалась дополнительная резистентность in vitro в период от исходного уровня до резкого повышения вирусной нагрузки (определяется как возникновение новых мутаций или изменение фенотипической чувствительности к лопинавиру в 2 раза). Дополнительная резистентность наиболее часто наблюдалась у пациентов, в изолятах которых на исходном уровне было выявлено несколько мутаций, связанных с применением ингибиторов протеазы ВИЧ, при этом чувствительность к лопинавиру на исходном уровне была снижена менее чем в 40 раз. Наиболее часто отмечались мутации V82A, I54V и M46I. Также были выявлены мутации L33F, I50V и V32I в комбинации с I47V/A. В выделенных 19 изолятах обнаружено увеличение IC50 в 4,3 раза по сравнению с изолятами на исходном уровне (от 6,2 до 43 раз по сравнению с вирусом дикого типа).
Генотипические корреляты, связанные со снижением фенотипической чувствительности вирусов к лопинавиру, учитываются при выборе других ингибиторов протеазы. Было проведено изучение противовирусной активности лопинавира in vitro против 112 клинических изолятов, выделенных у пациентов без ответа на терапию одним или более ингибитором протеазы ВИЧ. Со сниженной чувствительностью к лопинавиру in vitro были связаны следующие мутации ВИЧ-протеаз: L10F/I/R/V, K20M/R, L24I, M46I/L, F53L, I54L/T/V, L63P, A71I/L/T/V, V82A/F/T, I84V и L90M. Средняя EC50 (Effective concentration for inhibition of 50% of isolates) лопинавира против изолятов, содержащих 0–3, 4–5, 6–7 и 8–10 мутаций в вышеуказанных аминокислотных позициях, была в 0,8; 2,7; 13,5 и 44 раза выше, чем ЕС50 против ВИЧ дикого типа соответственно. Все 16 вирусов, чувствительность которых изменилась более чем в 20 раз, содержали мутации в позициях 10, 54, 63 плюс 82 и/или 84. Кроме того, они содержали в среднем 3 мутации в аминокислотных позициях 20, 24, 46, 53, 71 и 90. В дополнение к вышеуказанным мутациям, в изолятах со сниженной чувствительностью к лопинавиру, выделенных после резкого увеличения вирусной нагрузки у пациентов, ранее прошедших терапию ингибиторами протеазы ВИЧ, при лечении комбинацией лопинавир + ритонавир были выявлены мутации V32I и 147А, а в изолятах со сниженной чувствительностью к лопинавиру, выделенных после резкого повышения вирусной нагрузки у пациентов, проходивих курс лечения комбинацией лопинавир + ритонавир, — мутации I47A и L76V.
Выводы, сделанные в отношении релевантности конкретных мутаций и карт мутаций, могут изменяться при получении дополнительных данных, поэтому при оценке результатов анализа на чувствительность рекомендуется руководствоваться действующими системами интерпретации данных.
Противовирусная активность комбинации лопинавир + ритонавир у пациентов без ответа на терапию ингибиторами протеазы ВИЧ. Было проведено изучение клинической релевантности снижения in vitro чувствительности к лопинавиру методом оценки вирусологического ответа на терапию комбинацией лопинавир + ритонавир в отношении генотипа и фенотипа вируса на исходном уровне у 56 пациентов без ответа на ранее проведенную терапию комбинацией ингибиторов протеазы ВИЧ. ЕС50 лопинавира против 56 вирусных изолятов, выделенных на исходном уровне, была в 0,6–96 раз выше, чем ЕС50 против ВИЧ дикого типа. После терапии комбинацией лопинавир + ритонавир, эфавирензом и НИОТ продолжительностью 48 нед плазменная концентрация ВИЧ РНК ≤400 копий/мл наблюдалась у 93 (25/27), 73 (11/15) и 25% (2/8) пациентов, при этом снижение чувствительности к лопинавиру на исходном уровне составляло менее 10 раз, 10–40 раз и более 40 раз соответственно. Кроме того, вирусологический ответ был отмечен у 91 (21/23), 71 (15/21) и 33% (2/6) пациентов, изоляты которых содержали 0–5, 6–7 и 8–10 мутаций из вышеуказанных мутаций ВИЧ-протеазы при сниженной чувствительности к лопинавиру in vitro. Ввиду того, что данные пациенты ранее не проходили лечение комбинацией лопинавир + ритонавир и эфавирензом, ответ может быть частично обусловлен противовирусной активностью эфавиренза, особенно у пациентов, инфицированных вирусом с высокой резистентностью к лопинавиру. Дизайн исследования не предполагал наличия контрольной группы пациентов, не проходивших лечение комбинацией лопинавир + ритонавир.
Перекрестная резистентность
Имеется недостаточно информации о развитии перекрестной резистентности во время терапии комбинацией лопинавир + ритонавир.
Вирусологический ответ на терапию комбинацией лопинавир + ритонавир изменялся в присутствии трех и более следующих аминокислотных замен в гене протеазы ВИЧ: L10F/I/R/V, K20M/N/R, L24I, M36I, I54L/T/V, I84V, G48V, L33F, I47V, 82A/C/F/S/T.
Клиническое значение снижения чувствительности к лопинавиру in vitro изучали на основании вирусологического ответа на терапию комбинацией лопинавир + ритонавир в зависимости от исходного генотипа и фенотипа вируса у 56 пациентов с РНК ВИЧ >1000 копий/мл, получавших ранее терапию нелфинавиром, индинавиром, саквинавиром или ритонавиром (исследование М98-957). В этом исследовании по рандомизированной схеме пациентам назначали лопинавир + ритонавир в одной из двух доз в комбинации с эфавирензом и НИОТ.
Через 48 нед после начала терапии комбинацией лопинавир + ритонавир, эфавирензом и НИОТ концентрация РНК ВИЧ ≤400 копий/мл определялась у 93 (25/27), 73 (1 1/15) и 25% (2/8) пациентов, у которых исходная чувствительность к лопинавиру была снижена в ≤10, 10–40 и ≥40 раз соответственно. В указанных группах концентрация РНК ВИЧ была ≤50 копий/мл у 81 (22/27), 60 (9/15) и 25% (2/8) пациентов соответственно.
Однако для идентификации мутаций, ассоциирующихся с резистентностью к лопинавиру, необходимы дополнительные исследования.
Дети
Исследование М98-940 представляет собой открытое исследование комбинации лопинавир + ритонавир у 100 детей, ранее получавших (56%) и не получавших (44%) антиретровирусную терапию. Никто из пациентов не проходил лечение НИОТ. Пациенты были рандомизированы в 2 группы — лопинавир/ритонавир 230/57,5 мг/м2 и 300/75 мг/м2 соответственно. Пациентам, ранее не получавшим антиретровирусную терапию, дополнительно назначали НИОТ, а пациентам, ранее получавшим антиретровирусную терапию, — невирапин в комбинации с одним или двумя НИОТ. Через 3 нед в отношении каждого пациента проводилась оценка безопасности, эффективности и фармакокинетического профиля обеих схем лечения. Затем все пациенты продолжили лечение по схеме 300/75 мг/м2. Средний возраст пациентов составил 5 лет (от 6 мес до 12 лет), возраст 14 пациентов был менее 2 лет, возраст 6 пациентов составил 1 год и менее. Среднее значение концентрации CD4+ Т-клеток на исходном уровне составило 838 клеток/мм3, а средняя плазменная концентрация РНК ВИЧ-1 на исходном уровне — 4,7 копий/мл (десятичный логарифм).
Среди пациентов, ранее не получавших антиретровирусную терапию (N=44), через 48 нед лечения доля пациентов с РНК ВИЧ <400 копий/мл составила 84%, и среднее увеличение CD4+ T-клеток по сравнению с исходным уровнем (клеток/мм3) — 404. Аналогичные показатели среди пациентов, ранее получавших антиретровирусную терапию, составили 75% и 284 соответственно.
KONCERT/PENTA 18 представляет собой проспективное многоцентровое рандомизированное открытое исследование по оценке фармакокинетического профиля, эффективности и безопасности схем применения лопинавир/ритонавира в дозе 100/25 мг (расчет по массе тела) 2 или 1 раз в сутки, являющихся частью комбинированной антиретровирусной терапии у ВИЧ-1-инфицированных детей с вирусологической супрессией (N=173).
Фармакокинетика
Фармакокинетику лопинавира в комбинации с ритонавиром изучали у здоровых добровольцев и ВИЧ-инфицированных пациентов; существенных различий между двумя группами не выявили. Лопинавир практически полностью метаболизируется под действием изофермента CYP3A. Ритонавир ингибирует метаболизм лопинавира и вызывает увеличение его концентраций в плазме. При применении комбинации лопинавир + ритонавир в дозе 400/100 мг 2 раза в день средние Css лопинавира в плазме у ВИЧ-инфицированных пациентов в 15–20 раз превышали таковые ритонавира, а концентрация ритонавира в плазме составляла менее 7% от концентрации при приеме ритонавира в дозе 600 мг 2 раза в день. ЕС50 лопинавира in vitro примерно в 10 раз ниже таковой ритонавира. Таким образом, противовирусная активность комбинации лопинавир + ритонавир определяется лопинавиром.
Всасывание. У ВИЧ-положительных пациентов, получавших комбинацию лопинавир + ритонавир в дозе 400/100 мг 2 раза в день во время еды в течение 3 нед, средняя Cmax лопинавира в плазме составляла (9,8±3,7) мкг/мл и достигалась примерно через 4 ч после приема. Средняя Css (утром перед приемом очередной дозы) составляла (7,1±2,9) мкг/мл, а Cmin — (5,5±2,7) мкг/мл. AUC лопинавира в течение 12 ч составляла в среднем (92,6±36,7) мкг·ч/мл. Абсолютная биодоступность лопинавира в комбинации с ритонавиром не установлена.
Влияние пищи на всасывание. При однократном применении комбинации лопинавир + ритонавир в дозе 400/100 мг с пищей AUC и Сmax значительно не изменялись по сравнению с таковыми при приеме натощак.
Распределение. В равновесном состоянии лопинавир примерно на 98–99% связывается с белками плазмы. Лопинавир связывается как с альфа1-кислым гликопротеином, так и альбуминами, однако он обладает бóльшим сродством к альфа1-кислому гликопротеину. В равновесном состоянии связывание лопинавира с белками остается постоянным в диапазоне зарегистрированных концентраций, создающихся после приема комбинации лопинавир + ритонавир в дозе 400/100 мг 2 раза в день, и является сопоставимым у здоровых добровольцев и ВИЧ-положительных пациентов.
Метаболизм. Лопинавир первично подвергается интенсивному окислительному метаболизму с участием системы цитохрома Р450 гепатоцитов почти исключительно под воздействием изофермента CYP3A. Ритонавир представляет собой сильный ингибитор изофермента CYP3A и препятствует метаболизму лопинавира, что обеспечивает повышение концентрации лопинавира в плазме крови. Было обнаружено 13 окислительных метаболитов лопинавира в плазме крови человека. 4-Оксо и 4-гидроксиметаболитные изомерные пары являются основными метаболитами, обладающими противовирусной активностью. После однократного приема дозы 400/100 мг комбинации лопинавир + ритонавир с меченым 14С-лопинавиром 89% радиоактивности в плазме было связано с неизмененным лопинавиром. Концентрации лопинавира перед приемом очередной дозы со временем снижаются и стабилизируются примерно через 10–16 дней.
Выведение. После однократного приема комбинации лопинавир + ритонавир в дозе 400/100 мг через 8 дней около (10,4±2,3)% от принятой дозы лопинавира обнаруживается в моче и (82,6±2,5)% — в кале, причем неизмененный лопинавир составляет соответственно 2,2 и 19,8%. После многократного приема менее чем 3% дозы лопинавира экскретируется в неизмененном виде через почки. Клиренс лопинавира при приеме внутрь составляет (5,98±5,75) л/ч.
Применение один раз в день. Фармакокинетика комбинации лопинавир + ритонавир с кратностью приема 1 раз в день изучалась у ВИЧ-инфицированных пациентов, не получавших ранее антиретровирусную терапию. Лопинавир + ритонавир в дозе 800/200 мг назначали в комбинации с эмтрицитабином в дозе 200 мг и тенофовиром в дозе 300 мг.
Особые группы пациентов
Пол, раса и возраст. Фармакокинетика лопинавира у пожилых людей не изучалась. У взрослых фармакокинетика лопинавира не зависела от пола. Клинически значимой зависимости фармакокинетики от расы также не установлено.
Почечная недостаточность. Фармакокинетика лопинавира не изучалась у пациентов с почечной недостаточностью. Однако почечный клиренс лопинавира незначительный, поэтому нет оснований ожидать снижения общего клиренса комбинации при наличии почечной недостаточности.
Нарушение функции печени. Лопинавир метаболизируется и выводится в основном печенью. При повторном применении комбинации лопинавир + ритонавир в дозе 400/100 мг 2 раза в сутки у пациентов, инфицированных ВИЧ и вирусом гепатита С, с нарушением функции печени средней или легкой степени тяжести отмечено повышение AUC и Сmax лопинавира на 30 и 20% соответственно по сравнению с таковыми у ВИЧ-инфицированных пациентов с нормальной функцией печени.
Связывание лопинавира с белками плазмы у пациентов с нарушением функции печени средней или легкой степени тяжести было несколько ниже, чем у пациентов контрольной группы (99,09 и 99,31% соответственно).
Фармакокинетика комбинации лопинавир + ритонавир не изучалась у пациентов с тяжелым нарушением функции печени.
Беременность и послеродовой период. Фармакокинетические данные показывают, что наблюдается небольшое уменьшение AUC и Сmax лопинавира у беременных женщин в III триместре беременности по сравнению со II триместром.
Лечение ВИЧ-инфекции у взрослых и детей от 3 лет в составе комбинированной терапии.
Рекомендованные дозировки (принимается вне зависимости от приема пищи):
Следует учесть необходимость повышения дозы лопинавира / ритонавира до 500/125 мг (2 таблетки по 200/50 мг и 1 таблетка 100/25 мг) при применении в комбинации с эфавирензом, невирапин, ампренавиром или нелфинавиром у пациентов, ранее получавшими лечение, и в которых можно предусмотреть снижение чувствительности к лопинавиру.
Детям с массой тела 40 кг и более или с площадью поверхности тела от 1,4 – 2 метров квадратных или более применяют взрослую дозу 400/100 мг 2 раза в сутки (без сопутствующего применения эфавиренза, невирапина, нелфинавира или ампренавира).
Повышенная чувствительность к лопинавиру или ритонавиру; тяжелая печеночная недостаточность; одновременное применение ЛС, клиренс которых значительно зависит от метаболизма посредством изофермента СУРЗА (астемизол, блонансерин, терфенадин, мидазолам (перорально), триазолам, цизаприд, пимозид, салметерол, силденафил и тадалафил (только в случае лечения легочной гипертензии, варденафил, аванафил, вориконазол, алкалоиды спорыньи (например эрготамин и дигидроэрготамин, эргометрин и метилэргометрин), ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы (ловастатин, симвастатин, аторвастатин), фосампренавир, алфузозин, фузидиевая кислота (при лечении кожных инфекций), амиодарон; кветиапин); одновременное применение с препаратами зверобоя, боцепревиром, симепревиром; одновременное применение стандартной дозы комбинации лопинавир + ритонавир с рифампицином; одновременное применение комбинации лопинавир + ритонавир и типранавира с низкой дозой ритонавира; применение комбинации лопинавир + ритонавир 1 раз в день с карбамазепином, фенобарбиталом, фенитоином, эфавирензом, невирапином, ампренавиром или нелфинавиром; одновременное применение с кетоконазолом и итраконазолом в высоких дозах (более 200 мг/сут); в форме таблеток — возраст до 3 лет (детям в возрасте от 6 мес до 3 лет назначают в виде раствора для приема внутрь); применение 1 раз в день у детей до 18 лет; применение 1 раз в день у беременных женщин.
Ограничения к применению:
Вирусный гепатит В и С; цирроз печени; легкая и умеренная печеночная недостаточность; повышение активности печеночных ферментов; панкреатит; гемофилия А и В; дислипидемия (гиперхолестеринемия, гипертриглицеридемия); одновременное применение с ЛС для лечения эректильной дисфункции (силденафил, тадалафил); одновременное применение с фентанилом, розувастатином, бупропионом, вдыхаемыми или вводимыми через нос ГКС (например флутиказон, будесонид), антиаритмическими ЛС (например бепридил, лидокаин, хинидин), дигоксином, ламотриджином, вальпроевой кислотой, бедаквилином, тразодоном; одновременное применение с ЛС, удлиняющими интервал QT; пациенты с органическими заболеваниями сердца, расстройствами проводящей системы сердца в анамнезе или принимающие ЛС, удлиняющие интервал PR (такие как верапамил или атазанавир); пожилой возраст (старше 65 лет).
Во время беременности следует анализировать потенциальную пользу от приема комбинации лопинавир + ритонавир относительно возможного риска для матери и ребенка.
Женщинам следует прекратить грудное вскармливание.
Взрослые. Наиболее частыми побочными эффектами, связанными с приемом комбинации лопинавир + ритонавир, являлись диарея, тошнота, рвота, гипертриглицеридемия и гиперхолестеринемия. Диарея, тошнота и рвота могут возникать уже в начале терапии, в то время как гипертриглицеридемия и гиперхолестеринемия могут развиться позднее.
Со стороны иммунной системы: часто — реакции гиперчувствительности, в т.ч. крапивница и ангионевротический отек; нечасто — синдром восстановления иммунитета.
Со стороны системы пищеварения: очень часто — диарея, тошнота; часто — рвота, боль в животе (верхних и нижних отделах), гастроэнтерит, колит, диспепсия, панкреатит, гастроэзофагеальный рефлюкс, геморрой, метеоризм, вздутие живота, гепатит, гепатомегалия, холангит, стеатоз печени; нечасто — запор, стоматит, язвы слизистой оболочки полости рта, дуоденит, гастрит, желудочно-кишечное кровотечение, в т.ч. ректальное, сухость во рту, язвы желудка и кишечника, недержание кала.
Со стороны печени и желчевыводящих путей: частота неизвестна — желтуха.
Со стороны нервной системы: часто — головная боль, мигрень, бессонница, нейропатия, периферическая нейропатия, головокружение, тревожность; нечасто — агевзия, дисгевзия, судороги, тремор, цереброваскулярные нарушения, нарушение сна, снижение либидо.
Со стороны ССС: часто — артериальная гипертензия; нечасто — атеросклероз, инфаркт миокарда, AV блокада, недостаточность трехстворчатого клапана, тромбоз глубоких вен; частота неизвестна — удлинение PR-интервала.
Со стороны кожи и подкожной жировой клетчатки: часто — сыпь, в т.ч. макулопапулезная, дерматит, экзема, себорея, усиленное потоотделение в ночное время, зуд, липодистрофия и перераспределение подкожно-жировой клетчатки; нечасто — алопеция, капиллярит, васкулит.
Со стороны опорно-двигательного аппарата: часто — скелетно-мышечная боль, в т.ч. артралгия и боль в спине, миалгия, мышечная слабость, спазмы мышц; нечасто — рабдомиолиз, остеонекроз.
Метаболические нарушения и нарушения со стороны эндокринной системы: часто — гиперхолестеринемия, гипертриглицеридемия, снижение массы тела, снижение аппетита, сахарный диабет; нечасто — повышение массы тела, лактатацидоз, повышение аппетита, мужской гипогонадизм; частота неизвестна — инсулинорезистентность.
Со стороны почек и мочевыводящих путей: часто — почечная недостаточность; нечасто — гематурия, нефрит.
Со стороны репродуктивной системы: часто — эректильная дисфункция, аменорея, меноррагия.
Со стороны системы крови и кроветворных органов: часто — анемия, лейкопения, нейтропения, лимфаденопатия.
Со стороны органов чувств: нечасто — вестибулярное головокружение, шум в ушах, нарушение зрения.
Инфекции: очень часто — инфекции верхних дыхательных путей; часто — инфекции нижних дыхательных путей, кожи и подкожной жировой клетчатки, в т.ч.
Общие нарушения: часто — слабость, астения.
Изменение лабораторных показателей: увеличение концентрации глюкозы, мочевой кислоты, общего Хс, общего билирубина, триглицеридов, повышение активности сывороточной ACT, АЛТ, ГГТП, липазы, амилазы, КФК, снижение концентрации неорганического фосфора, Hb, снижение клиренса креатинина.
Сообщалось о развитии синдрома Кушинга у пациентов, получавших ритонавир на фоне ингаляционного или интраназального применения флутиказона пропионата; данное явление может развиться при лечении другими ГКС, метаболизируемыми с участием цитохрома Р450 CYP3А (например будесонид).
При лечении ингибиторами протеазы ВИЧ, особенно в комбинации с НИОТ, сообщалось о таких явлениях, как увеличение активности КФК, миалгия, миозит и в редких случаях рабдомиолиз.
При комбинированной антиретровирусной терапии у ВИЧ-положительных пациентов отмечалось перераспределение жировой ткани (липодистрофия), включая потерю периферической и фациальной подкожной жировой клетчатки, увеличение содержания интраабдоминального и висцерального жира, гипертрофию молочных желез и дорсоцервикальное ожирение (горб буйвола).
При комбинированной антиретровирусной терапии также наблюдались метаболические нарушения, такие как гипертриглицеридемия, гиперхолестеринемия, инсулинорезистентность, гипергликемия и гиперлактатемия.
У ВИЧ-положительных пациентов с тяжелым иммунодефицитом в начале комбинированной антиретровирусной терапии может развиться воспалительная реакция на асимптомные или остаточные оппортунистические инфекции. Также сообщалось об аутоиммунных нарушениях (таких как болезнь Грейвса), однако период развития таких нарушений варьирует и может составлять несколько месяцев.
Сообщалось о случаях остеонекроза, особенно у пациентов с соответствующими факторами риска, прогрессирующей ВИЧ-инфекцией или длительной комбинированной антиретровирусной терапией. Информация о частоте развития данного явления отсутствует.
Дети. Профиль побочных эффектов у детей в возрасте от 6 мес до 12 лет был сходным с таковым у взрослых. Чаще всего наблюдались сыпь, дисгевзия, рвота, диарея.
Со стороны лабораторных показателей у детей зарегистрированы следующие изменения: увеличение содержания общего билирубина, общего Хс, повышение активности амилазы, повышение активности ACT, AЛT, нейтропения, тромбоцитопения, повышение или понижение содержания натрия.
При применении комбинации лопинавир + ритонавир были также зарегистрированы отдельные случаи гепатита, токсического эпидермального некролиза, синдрома Стивенса-Джонсона, мультиформной экссудативной эритемы и брадиаритмии.
В настоящее время клинический опыт острой передозировки комбинации лопинавир + ритонавир у людей ограничен.
Лечение: специфического антидота не существует. Лечение состоит из мероприятий, направленных на поддержание жизнеобеспечения организма, включая контроль за жизненно важными системами и наблюдение за клиническим состоянием пациента. При необходимости удаляют неабсорбированное ЛС с помощью промывания желудка, для чего может быть полезно назначение активированного угля. Так как лопинавир и ритонавир в высокой степени связываются с белками плазмы крови, то применение диализа нецелесообразно.
Хранить в сухом месте, недоступном для детей, при температуре не выше 30°С.
Срок годности 3 года.
Производится в форме таблеток, в дозировке: 200 мг лопинавира и 50 мг ритонавира в 1 таблетке.
Основные действующие вещества: лопинавир и ритонавир.
Вспомогательные вещества: кополивидон, сорбитанлаурат, кремния диоксид коллоидный, натрия стеарилфумарат, спирт поливиниловый, титана диоксид, тальк, макрогол.
Нарушение функции печени
Комбинация лопинавир + ритонавир в основном метаболизируется в печени. В связи с этим следует соблюдать осторожность при назначении этой комбинации пациентам с легким и умеренным нарушением функции печени. Применение комбинации лопинавир + ритонавир противопоказано при тяжелой печеночной недостаточности (данные отсутствуют). Пациенты с хроническим гепатитом В и С, получающие комбинированную антиретровирусную терапию, находятся в группе высокого риска развития тяжелых и потенциально летальных нежелательных реакций со стороны печени. В случае сопутствующей противовирусной терапии гепатита В и С необходимо ознакомиться с информацией по медицинскому применению ЛС, применяемых при комбинированной терапии.
У пациентов с ранее диагностированной дисфункцией печени, включая хронический гепатит, наблюдается более высокая частота развития нарушений функции печени на фоне комбинированной антиретровирусной терапии, поэтому в данном случае необходим мониторинг в соответствии с действующими стандартами оказаниями медицинской помощи. В случае ухудшения течения заболевания печени у таких пациентов необходимо рассмотреть вопрос о временном прекращении приема или отмене ЛС.
Фармакокинетические данные свидетельствуют о том, что у ВИЧ-положительных пациентов с гепатитом С и легким или умеренным нарушением функции печени возможно увеличение концентрации лопинавира в плазме примерно на 30%, а также снижение его связывания с белками плазмы.
Были зарегистрированы случаи повышения активности трансаминаз при одновременном повышении концентрации билирубина или без такового в течение 7 дней после начала приема комбинации лопинавир + ритонавир в сочетании с другими противовирусными средствами. В некоторых случаях нарушения функций печени были серьезными, однако причинно-следственная связь таких случаев с терапией комбинацией лопинавир + ритонавир не установлена.
В подобных ситуациях целесообразно чаще контролировать активность ACT/AJIT, особенно в первые месяцы после назначения комбинации лопинавир + ритонавир.
Нарушение функции почек
Поскольку почечный клиренс лопинавира и ритонавира является незначительным, увеличение плазменной концентрации данных веществ у пациентов с заболеваниями почек не ожидается. Учитывая высокую степень связывания лопинавира и ритонавира с белками, удаление данных веществ в значимом количестве при гемодиализе или перитонеальном диализе представляется маловероятным.
Сахарный диабет/гипергликемия
В процессе пострегистрационного наблюдения у ВИЧ-инфицированных пациентов, получавших ингибиторы протеазы, были зарегистрированы случаи развития и декомпенсации сахарного диабета и гипергликемии. В некоторых случаях приходилось назначать инсулин или пероральные сахароснижающие средства или повышать их дозы. Иногда развивался диабетический кетоацидоз. У некоторых пациентов гипергликемия сохранялась после отмены ингибитора протеазы. Сообщения об этих случаях поступали в добровольном порядке, поэтому оценить их частоту и связь с терапией ингибиторами протеазы ВИЧ не представлялось возможным. При применении комбинации лопинавир + ритонавир у пациентов с сахарным диабетом необходимо мониторировать концентрацию глюкозы в крови.
Панкреатит
У пациентов, получавших комбинацию лопинавир + ритонавир, наблюдали развитие панкреатита, в т.ч. на фоне появления выраженной гипертриглицеридемии.
При появлении клинических симптомов (тошнота, рвота, боль в животе) или отклонении лабораторных показателей (увеличение сывороточной концентрации липазы или амилазы) необходимо учесть вероятность развития панкреатита. В случае диагностирования панкреатита терапию комбинацией лопинавир + ритонавир необходимо прекратить.
Перераспределение жировой ткани и метаболические нарушения
При комбинированной антиретровирусной терапии у ВИЧ-пациентов может отмечаться перераспределение жировой ткани (липодистрофия). О долгосрочных последствиях данного явления в настоящее время неизвестно, механизм его развития полностью не установлен. Имеется гипотеза о наличии связи между висцеральным липоматозом и применением ингибиторов протеазы ВИЧ, а также между липоатрофией и применением НИОТ. Повышенный риск развития липодистрофии связывают с индивидуальными факторами, такими как принадлежность к старшей возрастной группе, а также с факторами терапии, такими как продолжительная антиретровирусная терапия и связанные с ней метаболические нарушения. В клиническое обследование должна входить оценка физикальных признаков перераспределения жировой ткани. Необходимо определение сывороточной концентрации липидов и глюкозы крови натощак. Терапию нарушений липидного обмена следует проводить в соответствии с клинической практикой.
Резистентность/перекрестная резистентность
При изучении ингибиторов протеазы ВИЧ наблюдали перекрестную резистентность различной степени выраженности. Продолжается изучение влияния комбинации лопинавир + ритонавир на эффективность последующей терапии другими ингибиторами протеазы.
Гемофилия
У пациентов с гемофилией типа А и В при лечении ингибиторами протеазы описаны случаи кровоточивости, включая спонтанное образование подкожных гематом и развитие гемартроза. Некоторым пациентам назначали дополнительные дозы фактора VIII. Более чем в половине описанных случаев лечение ингибиторами протеазы удалось продолжить или возобновить. Причинно-следственная связь или механизм развития подобных нежелательных явлений при лечении ингибиторами протеазы не установлены.
Удлинение интервала PR
На фоне приема комбинации лопинавир + ритонавир у некоторых пациентов отмечалось умеренное бессимптомное удлинение интервала PR. При приеме комбинации лопинавир + ритонавир сообщалось о редких случаях AV блокады II и III степени у пациентов с органическим заболеванием сердца и существующими ранее расстройствами проводящей системы сердца или принимающих ЛС, удлиняющие интервал PR (такие как верапамил или атазанавир). У таких пациентов комбинацию лопинавир + ритонавир следует применять с осторожностью.
ЭКГ
Интервал QTcF (корректированный по Fridericia) оценивали в рандомизированном плацебо-контролируемом перекрестном исследовании с активным контролем (моксифлоксацин 400 мг 1 раз в день) с участием 39 здоровых взрослых добровольцев. Производилось 10 измерений в течение 12 ч на 3-й день исследования. Средний максимум отличия QTcF по сравнению с плацебо составил 3,6 (6,3) и 13,1 (15,8) мс для доз 400/100 мг 2 ра
