действующее вещество: bortezomib;
1 флакон содержит бортезомиба 3,5 мг
вспомогательные вещества: маннит (Е 421).
Порошок для приготовления раствора для инъекций.
Основные физико-химические свойства: белый или почти белый порошок или таблетка.
Антинеопластичес средства. Код АТХ L01X X32.
Фармакологические.
Механизм действия. Бортезомиб является ингибитором протеасом, подавляющее химотрипсиноподибну действие протеасомы 26S в клетках млекопитающих. Протеасома 26S является большим протеиновым комплексом, который участвует в расщеплении основных белков. Этот путь играет основную роль в регуляции обращения специфических белков, тем самым поддерживая гомеостаз внутри клетки. Подавление протеасомы 26S приводит к торможению протеолиза и вызывает каскад реакций, что приводит к апоптозу.
Бортезомиб является высокоселективным к протеасомы. При концентрации 10 мкм бортезомиб не угнетает ни один из большого количества проверенных рецепторов и протеаз и является более чем в 1500 раз селективнишим к протеасомы, чем к энзимов. Кинетика подавления протеасомы была рассчитана in vitro ; бортезомиб дисоциював протеасому с t½ 20 минут и, таким образом, показал, что подавление протеасомы бортезомиба является обратимым. Бортезомиб, вызывая угнетение протеасомы, влияет на раковые клетки многими путями, включая, но не ограничиваясь, изменение регуляторного белка, который контролирует развитие цикла клетки и активацию фактора ядра NF-kB. Подавление протеасомы приводит к остановке цикла клетки и апоптоза. NF-kB - это фактор транскрипции, активация которого необходима для многих аспектов развития опухоли, включая рост и выживание клетки, ангиогенез, взаимодействие клетка-клетка и метастазирования. При миеломе бортезомиб влияет на способность клеток миеломы взаимодействовать с микросредой костного мозга. Эксперименты показали, что бортезомиб является цитотоксическим ко многим типам раковых клеток и раковые клетки более склонны к апоптозу, вызванного бортезомиба, чем нормальные клетки. In vivo бортезомиб вызывает замедление роста многих экспериментальных человеческих опухолей, включая множественной миеломой.
Данные исследований влияния бортезомиба in vitro, ex vivo и моделей на животных указывают на то, что он повышает дифференциацию и активность остеобластов и подавляет функцию остеокластов.
Фармакокинетика.
Абсорбция . После болюсного введения доз 1,0 мг / м 2 и 1,3 мг / м 2 у 11 пациентов с множественной миеломой и клиренсом креатинина 50 мл / мин средний максимум концентрации первой дозы бортезомиба в плазме крови составлял 57 и 112 нг / мл в соответствии. При следующих дозах средний максимум концентрации бортезомиба в плазме крови наблюдался в пределах от 67 до 106 нг / мл для дозы 1,0 мг / м 2 и от 89 до 120 нг / мл для дозы 1,3 мг / м 2 .
После болюсного или подкожного введения в дозе 1,3 мг / м 2 пациентам с множественной миеломой (n = 14 в группе введения и n = 17 в группе подкожного введения) общий системный влияние после введения повторных доз (AUC last ) был эквивалентным для подкожного и внутривенного введения. C max после подкожного введения (20,4 нг / мл) была ниже, чем после введения (223 нг / мл). Среднее геометрическое соотношение AUC last составило 0,99 и 90% доверительный интервал составлял 80,18-122,80%.
Распределение. Средний объем распределения (V d ) бортезомиба находится в пределах от 1659 до 3294 литров при одно- или многократном введении 1,0 мг / м 2 или 1,3 мг / м 2 пациентам с множественной миеломой. Это говорит о том, что бортезомиб распределяется главным образом в периферических тканях. При концентрациях бортезомиба 0,01-1,0 мкг / мкл связывания препарата с белками крови составляет 83%. Фракция бортезомиба, связанного с белками плазмы крови, не зависела от концентрации.
Метаболизм. В условиях in vitro метаболизм бортезомиба осуществлялся в основном ферментами цитохрома Р450, 3A4, 2C19 и 1А2. Главным путем метаболизма является деборонация до двух метаболитов, которые затем подвергаются гидроксилируется к другим метаболитов. Деборовани бортезомиба метаболиты инактивируются как ингибиторы протеасомы 26S.
Вывод. Период полувыведения (Т 1/2 ) бортезомиба после многократного введения составляет от 40 до 193 часов. Бортезомиб выводится быстрее после применения первой дозы по сравнению со следующими дозами. Средний общий клиренс составлял 102 и 112 л / ч после первой дозы 1,0 мг / м 2 и 1,3 мг / м 2 соответственно и находился в пределах от 15 до 32 л / ч и от 18 до 32 л / ч после следующих доз 1,0 мг / м 2 и 1,3 мг / м 2 соответственно.
Особые группы больных.
Нарушение функции печени. Влияние нарушения функции печени на фармакокинетику бортезомиба оценивался в I фазе исследований в течение первого цикла лечения с участием 60 пациентов преимущественно с солидными опухолями и различными степенями нарушения функции печени; дозы бортезомиба варьировались от 0,5 до 1,3 мг / м 2 .
Легкая степень нарушения функций печени не менял AUC бортезомиба по сравнению с таковым при нормальной функции печени. Средние значения AUC бортезомиба увеличивались примерно на 60% у пациентов с нарушением функции печени средней тяжести и тяжелой степени. Для этих пациентов рекомендуется коррекция дозы и тщательный мониторинг в ходе лечения.
Нарушение функции почек. Фармакокинетические исследования проводились с участием пациентов с различной функцией почек, которые были разделены по значению клиренса креатинина (CrCL) на следующие группы: норма (CrCL ≥ 60 мл / мин / 1,7Зм 2 , n = 12), легкие нарушения (CrCL = 40 -59 мл / мин / 1,7Зм 2 , n = 10), нарушение функций средней тяжести (CrCL = 20-39 мл / мин / 1,7Зм 2 , n = 9) и тяжелые (CrCL 2 , n = 3). Пациенты, находившиеся на диализе и получали дозу после диализа, также были включены в исследование (n = 8). Пациентам внутривенно вводили дозу бортезомиба 0,7-1,3 мг / м 2 раза в неделю. Действие бортезомиба (стандартизированная доза AUC и C max ) была сопоставимой во всех группах.
Лечение множественной миеломы, в составе комбинированной терапии с мелфаланом и преднизоном у пациентов, ранее не получавших лечения и которым нельзя проводить высокодозной химиотерапии с трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток (терапия первой линии).
Лечение прогрессирующей множественной миеломы, в качестве монотерапии или в составе комбинированной терапии с пегилированным липосомальной доксорубицином или дексаметазоном у пациентов, получивших хотя бы одну линию терапии и перенесших трансплантацию гемопоэтических стволовых клеток или которые не являются кандидатами для проведения трансплантации (терапия второй линии).
Лечение множественной миеломы, в составе комбинированной терапии с дексаметазоном или дексаметазоном и талидомидом, у пациентов, ранее не получавших лечения и которые являются кандидатами для проведения высокодозной химиотерапии с трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток (индукционная терапия).
Лечение мантийноклитиннои лимфомы, в составе комбинированной терапии с ритуксимабом, циклофосфамидом, доксорубицином и преднизоном у пациентов, ранее не получавших лечения и которые не являются кандидатами для проведения трансплантации гемопоэтических стволовых клеток.
Повышенная чувствительность к бортезомиба, бора или любой из вспомогательных веществ препарата.
Острые диффузные инфильтративные легочные и перикардиальные заболевания.
В случае применения препарата Бортезомиб-Виста в комбинации с другими лекарственными средствами см. инструкции по применению этих лекарственных средств по дополнительным противопоказаний.
Общие предостережения. Бортезомиб-Виста - цитотоксический препарат. Поэтому следует соблюдать осторожность при его растворении и применении. Рекомендуется использовать перчатки и защитную одежду для предотвращения контакта с кожей.
Следует строго соблюдать соответствующие методов асептики при манипуляциях с препаратом Бортезомиб-Виста, поскольку препарат не содержит консервантов.
Сообщалось о летальных случаях из-за ложного интратекальное введение препарата Бортезомиб-Виста. Препарат Бортезомиб-Виста следует применять только внутривенно или подкожно. НЕ Применяют Бортезомиб-Виста Интратекально.
Инструкция по приготовлению раствора . Приготовление раствора должен осуществлять только квалифицированный медицинский персонал.
Для введения перед применением содержимое флакона растворить в 3,5 мл 0,9% раствора натрия хлорида для инъекций. Растворение происходит менее чем за 2 минуты. После растворения 1 мл 1 мг бортезомиба. Полученный раствор должен быть прозрачным и бесцветный, рН раствора 4-7. Приготовленный раствор проверить визуально на отсутствие частиц и бесцветность перед применением. Если присутствуют частицы или изменился цвет, раствор не применяют.
Для подкожного введения перед применением содержимое каждого флакона растворить в 1,4 мл 0,9% раствора натрия хлорида для инъекций. Растворение происходит менее чем за 2 минуты. После растворения 1 мл 2,5 мг бортезомиба. Полученный раствор должен быть прозрачным и бесцветный, рН раствора 4-7. Приготовленный раствор проверить визуально на отсутствие частиц и бесцветность перед применением. Если присутствуют частицы или изменился цвет, раствор не применять.
Процедура надлежащей утилизации. Только для однократного применения. Неиспользованный препарат или остаток утилизируют в соответствии с местными требованиями.
Исследования in vitro показали, что бортезомиб является слабым ингибитором изоферментов цитохрома Р450 - 1А2, 2С9, 2С19, 2D6 и ЗА4. Поскольку CYP2D6 мало влияет на метаболизм бортезомиба, в медленных метаболизаторов этого фермента не ожидается изменения общего распределения препарата.
Исследование взаимодействия лекарственных средств, оценивали влияние кетоконазола, мощного ингибитора CYP3A4, на фармакокинетику бортезомиба (после внутривенного применения), продемонстрировали увеличение AUC бортезомиба в среднем на 35% (CI 90% [1,032 до 1,772]) на основе данных, полученных от 12 пациентов . Поэтому рекомендуется тщательный мониторинг пациентов, которым применяют бортезомиб одновременно с мощными ингибиторами CYP3A4 (такими как кетоконазол, ритонавир).
Исследование влияния омепразола, мощного ингибитора CYP2C19, на фармакокинетику бортезомиба (после внутривенного применения) не продемонстрировали значительного влияния на фармакокинетику бортезомиба у 17 пациентов, участвовавших в исследовании.
В ходе исследований влияния рифампицина, мощного индуктора CYРЗА4, с участием 6 пациентов было выявлено уменьшение AUC бортезомиба (после внутривенного применения) в среднем на 45%. Поэтому одновременное применение бортезомиба с мощными индукторами CYРЗА4 (такими как рифампицин, карбамазепин, фенитоин, фенобарбитал и экстракт зверобоя) не рекомендуется, поскольку эффективность бортезомиба может быть снижена.
В этом же исследовании дексаметазон, слабый индуктор CYP3A4, существенно не менял фармакокинетики бортезомиба на основе данных, полученных от 7 пациентов.
Исследование взаимодействия лекарственных средств и влияния мелфалана и преднизона на фармакокинетику бортезомиба (после внутривенного применения) с участием 21 пациента продемонстрировали увеличение AUC бортезомиба в среднем на 17%, что не является клинически важным.
Во время клинических исследований у больных сахарным диабетом, получавших пероральные гипогликемические средства, зарегистрированные случаи гипо- и гипергликемии. Пациенты, пероральные противодиабетические препараты, во время лечения Бортезомиб-Виста должны контролировать уровень глюкозы в крови и корректировать дозу противодиабетических средств.
Если препарат Бортезомиб-Виста применяют в сочетании с другими лекарственными средствами, перед началом лечения следует обратиться к инструкциям по применению этих лекарственных средств. Если применяется талидомид, особое внимание следует обратить на диагностику беременности и средства контрацепции.
Интратекальное применение . Сообщалось о летальных случаях из-за ложного интратекальное введение препарата Бортезомиб-Виста. Препарат Бортезомиб-Виста следует применять только внутривенно или подкожно. НЕ Применяют Бортезомиб-Виста Интратекально.
Желудочно-кишечные осложнения. Лечение препаратом Бортезомиб-Виста очень часто может вызывать желудочно-кишечную токсичность, включая тошноту, диарею, запор и рвота. Сообщалось о случаях непроходимости кишечника (частота определена как нечасто), поэтому пациенты с запором должны находиться под контролем.
Гематологические осложнения . Очень часто при терапии препаратом бортезомиба-Виста наблюдается гематологическая токсичность (тромбоцитопения, нейтропения и анемия). Во время исследований применения препарата Бортезомиб-Виста пациентам с рецидивирующей множественной миеломой и применение препарата Бортезомиб-Виста в составе комбинированной терапии с ритуксимабом, циклофосфамидом, доксорубицином и преднизоном (схема лечения VcR-CAP) пациентам с ранее не леченных мантийноклитинною лимфомой одной из самых частых реакций гематологической токсичности была оборотная тромбоцитопения. Количество тромбоцитов, как правило, была наименьшей на 11-й день каждого цикла лечения Бортезомиб-Виста и возвращалась к исходному уровню до начала нового цикла. Кумулятивной тромбоцитопении не наблюдалось. В среднем самая низкая измеренная количество тромбоцитов составляла около 40% такой в начале лечения в исследованиях применения препарата Бортезомиб-Виста в качестве монотерапии у пациентов с множественной миеломой и 50% - в исследованиях применения препарата Бортезомиб-Виста пациентам с мантийноклитинною лимфомой. У пациентов с прогрессивной миеломой тяжесть тромбоцитопении была связана с количеством тромбоцитов перед лечением: при начальном уровне тромбоцитов 75000 / мкл только в 14% из 309 пациентов количество тромбоцитов составляла ≤ 25000 / мкл.
У пациентов с мантийноклитинною лимфомой тромбоцитопения ≥ 3 степени тяжести наблюдалась чаще в группе пациентов, получавших препарат Бортезомиб-Виста (VcR-CAP), чем у пациентов, получавших лечение по схеме R-CHOP (ритуксимаб, циклофосфамид, доксорубицин, винкристин и преднизон ). Общая частота случаев кровотечений всех степеней тяжести, а также кровотечений не менее 3 степени тяжести была сходной в обеих группах. В группе лечения по схеме VcR-CAP 22,5% пациентов нуждались переливания тромбоцитарной массы по сравнению с 2,9% пациентов в группе лечения по схеме R-CHOP.
Сообщалось о случаях желудочно-кишечных и внутричерепных кровоизлияний, ассоциированных с применением препарата Бортезомиб-Виста. Поэтому количество тромбоцитов следует контролировать перед введением каждой дозы. Следует приостановить терапию препаратом Бортезомиб-Виста, если количество тромбоцитов снижается до
Во время терапии препаратом Бортезомиб-Виста необходимо часто проводить полный анализ крови с подсчетом лейкоцитарной формулы и содержания тромбоцитов. Следует рассмотреть возможность переливания тромбоцитарной массы, если это клинически оправдано.
У пациентов с мантийноклитинною лимфомой наблюдались случаи оборотной нейтропении между циклами лечения, кумулятивной нейтропении не наблюдалось.
Реактивация Herpes zoster . Следует рассмотреть необходимость проведения противовирусной профилактики пациентам, которые лечатся препаратом Бортезомиб-Виста. В ходе ИИИ фазы исследований с участием пациентов с нелеченной множественной миеломой общая частота реактивации вируса Herpes zoster (опоясывающего лишая) была выше в группе пациентов, получавших комбинацию Бортезомиб-Виста + мелфалан + преднизон (14%) по сравнению с группой пациентов, получавших комбинацию мелфалан + преднизон (4%).
Среди пациентов с мантийноклитинною лимфомой частота случаев опоясывающего лишая составила 6,7% в группе лечения по схеме VcR-CAP и 1,2% в группе лечения по схеме R-CHOP.
Реактивация и инфицирования вирусом гепатита В (ВГВ) .
Перед началом лечения с применением ритуксимаба в комбинации с препаратом Бортезомиб-Виста следует провести анализ ВГВ у пациентов с факторами риска. Носителей ВГВ и пациентов с гепатитом В в анамнезе следует тщательно обследовать по клинических признаков и лабораторных показателей в течение и после комбинированного лечения ритуксимабом и препаратом Бортезомиб-Виста. Следует рассмотреть возможность антивирусной профилактики.
Прогрессивная мультифокальная лейкоэнцефалопатия (ПМЛ) . Очень редко сообщалось о случаях инфекции вируса Джона Каннингема, которая вызывала ПМЛ с летальным исходом у пациентов, получавших препарат Бортезомиб-Виста. Пациенты, у которых диагностировали ПМЛ, получали иммуносупрессивную терапию в анамнезе или одновременно с препаратом Бортезомиб-Виста. Большинство случаев ПМЛ диагностику в течение первых 12 месяцев после начала лечения Бортезомиб-Виста.
Периферическая нейропатия . Лечение препаратом Бортезомиб-Виста очень часто ассоциируется с периферической нейропатии, преимущественно сенсорной. Однако сообщалось о случаях тяжелой двигательной нейропатии с или без сенсорной периферической нейропатии. Как правило, частота развития периферической нейропатии достигает максимума на 5-м цикле лечения Бортезомиб-Виста.
Рекомендуется тщательный мониторинг состояния пациентов о симптомах нейропатии, таких как чувство жжения, гиперестезия, гипестезия, парестезии, дискомфорт, невропатическая боль или слабость.
В ходе ИИИ фазы исследования, в котором сравнивалось внутривенное применение препарата Бортезомиб-Виста с подкожным, частота периферической нейропатии II степени тяжести составила 24% в группе подкожного применения и 41% в группе внутривенного применения. Периферическая нейропатия III степени тяжести возникала у 6% пациентов в группе подкожного применения и 16% пациентов в группе внутривенного применения.
При появлении или ухудшении течения периферической нейропатии пациентам следует пройти неврологический осмотр; может быть необходима коррекция дозы, режима приема или изменение пути введения на подкожный. Нейропатии лечили поддерживающими мерами.
Необходим регулярный надзор за симптомами нейропатии, вызванной лечением, а также неврологический осмотр пациентов, которым применяют препарат Бортезомиб-Виста в комбинации с лекарственными средствами, ассоциированными с нейропатии (такими как талидомид) следует рассмотреть необходимость снижения дозы или прекращения лечения.
Кроме периферической нейропатии, возможное влияние вегетативной нейропатии на некоторые побочные реакции, такие как постуральная гипотензия и острый запор с кишечной непроходимостью. Информация о вегетативной нейропатии и ее влияния на эти побочные реакции ограничено.
Судороги . У пациентов с судорогами или больных эпилепсией в анамнезе известны редкие случаи развития судорог.
Гипотензия . Терапия препаратом Бортезомиб-Виста часто сопровождается постуральной / ортостатической гипотензии. В большинстве случаев она бывает слабой или умеренной степени тяжести и наблюдается на протяжении всего лечения. Пациенты, у которых развивалась ортостатическая гипотензия при применении препарата Бортезомиб-Виста (внутривенно), не имели симптомов ортостатической гипотензии перед лечением препаратом. Большинство пациентов нуждалась лечения ортостатической гипотензии, в меньшем количестве пациентов наблюдались случаи потери сознания. Ортостатическая / постуральная гипотензия ни была четко связана с болюсной инфузии препарата Бортезомиб-Виста, механизм ее развития неизвестен. Возможно, он связан с вегетативной нейропатии. Вегетативная нейропатия может быть связана с применением бортезомиба или бортезомиб может ухудшать основное состояние, в т.ч. диабетическую или амилоидные нейропатии. Следует соблюдать осторожность при лечении пациентов, имеющих в анамнезе потерю сознания и применяют лекарственные средства с гипотензивным эффектом, а также при обезвоживании на фоне диареи или рвоты. При развитии ортостатической гипотензии рекомендуется гидратация, введение глюкокортикоидов и / или симпатомиметиков; при необходимости следует уменьшить дозу гипотензивных препаратов. Пациентов следует проинструктировать о необходимости обращения к врачу в случае появления головокружения, предобморочное состояние или потери сознания.
Синдром оборотной задней энцефалопатии (PRES) . Сообщалось о случаях возникновения PRES у пациентов, которые лечатся препаратом Бортезомиб-Виста. PRES является редким оборотным неврологическим нарушением, симптомами которого являются судороги, артериальная гипертензия, головная боль, летаргия, спутанность сознания, слепота и другие неврологические нарушения и нарушения со стороны органов зрения. Для подтверждения диагноза проводят сканирование мозга, желательно с использованием магнитно-резонансной томографии (МРТ). При появлении PRES лечения Бортезомиб-Виста нужно отменить.
Сердечная недостаточность . При применении бортезомиба сообщалось о случаях развития или ухудшения течения существующей застойной сердечной недостаточности и / или уменьшения объема выброса левого желудочка. Развития признаков и симптомов сердечной недостаточности может способствовать задержка жидкости в организме. Пациентам с факторами риска или с заболеванием сердца следует находиться под наблюдением.
Исследование ЭКГ . Наблюдались отдельные случаи удлинения интервала QT в клинических исследованиях; причина не была установлена.
Нарушение функции легких . У пациентов, получавших препарат Бортезомиб-Виста, редко наблюдались случаи острых диффузных инфильтративных заболеваний легких неизвестной этиологии, таких как пневмонит, интерстициальная пневмония, легочная инфильтрация и синдром острой дыхательной недостаточности (СГДН). Некоторые из этих случаев имели летальный исход. Перед началом лечения рекомендуется проводить рентгенологическое обследование с целью получения информации об исходном состоянии легких и сравнения в случае потенциального нарушения функций легких, вызванного лечением.
В случае появления новых или ухудшение существующих легочных симптомов (таких как кашель, одышка) следует быстро провести диагностику и принять соответствующие лечебные мероприятия. Необходимо взвесить преимущества / риски дальнейшего лечения Бортезомиб-Виста.
В клинических исследованиях два пациента из двух, которым применяли высокую дозу цитарабина (2 г / м 2 в день) в виде непрерывной 24-часовой инфузии с даунорубицина и препаратом Бортезомиб-Виста при рецидивной острой миеломной лейкемии, умерли от СГДН в начале курса лечения. Поэтому этот специфический режим одновременного применения с высоких дозах (2 г / м 2 в день) в виде непрерывной 24-часовой инфузии не рекомендуется.
Нарушение функции почек . У пациентов с множественной миеломой часто наблюдаются нарушения функций почек. Рекомендуемый тщательный мониторинг таких пациентов.
Нарушение функций печени . Бортезомиб метаболизируется печеночными ферментами. У пациентов со средним и тяжелым степенями нарушения функции печени концентрация бортезомиба может увеличиваться; таким пациентам необходимо проводить лечение уменьшенными дозами и следует тщательно наблюдать за их состоянием по признаков токсичности.
Со стороны печени . Редко сообщалось о случаях острой печеночной недостаточности у пациентов, лечившихся препаратом Бортезомиб-Виста одновременно с другими лекарственными средствами, и у пациентов с серьезными сопутствующими медицинскими состояниями. Также сообщалось о случаях повышения уровня печеночных ферментов, гипербилирубинемию и гепатит, проходили после отмены бортезомиба.
Синдром лизиса опухоли . В связи с тем, что бортезомиб является цитотоксическим агентом, может быстро убивать опухолевые клетки плазмы, возникает возможность развития осложнений, связанных с синдромом лизиса опухоли.
Предостережение относительно одновременного применения других лекарственных средств . Пациенты должны находиться под наблюдением врача при комбинации бортезомиба с мощными ингибиторами CYP3A4. Следует соблюдать осторожность при комбинации бортезомиба с субстратами CYP3A4 или CYP2С9.
Перед началом лечения следует откорректировать функцию печени в случае ее нарушения и соблюдать осторожность при применении препаратов пациентам, принимающим пероральные гипогликемические средства.
Потенциально иммунокомплексных-опосредованные реакции . Иммунокомплексных-опосредованные реакции, такие как сывороточная болезнь, полиартрит с высыпанием и пролиферативный гломерулонефрит, наблюдались редко. Бортезомиб следует отменить при развитии серьезных реакций.
Применение в период беременности или кормления грудью.
Контрацепция у женщин и мужчин
Мужчины и женщины репродуктивного возраста должны применять эффективные средства контрацепции во время лечения и в течение 3 месяцев после окончания лечения.
беременность
Клинических данных по применению препарата Бортезомиб-Виста беременным нет. Тератогенные свойства бортезомиба полностью не исследованы.
В ходе доклинических исследований бортезомиб в максимальных переносимых дозах не влиял на эмбриональное развитие крыс и кроликов в течение органогенеза. Исследование пре- и постнатального развития у животных не проводилось. Препарат Бортезомиб-Виста не рекомендуется применять во время беременности, кроме случаев, когда клиническое состояние женщины требует лечения Бортезомиб-Виста. Если препарат Бортезомиб-Виста применяют во время беременности или если беременность наступает во время лечения этим препаратом, пациента следует проинформировать о потенциальном вредное воздействие на плод.
Талидомид - лекарственное средство с известным тератогенным воздействием на человека, вызывает тяжелые врожденные пороки, которые угрожают жизни. Талидомид противопоказан в период беременности и женщинам репродуктивного возраста. Пациентам, принимающим препарат Бортезомиб-Виста в комбинации с талидомидом, следует соблюдать требования по предотвращению беременности. Дополнительную информацию см. инструкцию по применению талидомида.
кормление грудью
Неизвестно, проникает ли препарат Бортезомиб-Виста в грудное молоко, но для предотвращения развития тяжелых побочных эффектов у ребенка женщинам не рекомендуется кормить грудью во время лечения Бортезомиб-Виста.
фертильность
Исследований о влиянии препарата Бортезомиб-Виста на фертильность не проводилось.
Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.
Бортезомиб-Виста имеет умеренное влияние на скорость реакции при управлении автотранспортом или работе с другими механизмами.
Лечение следует начинать под наблюдением квалифицированного врача с опытом применения противоопухолевых средств. Приготовление раствора должен осуществлять только квалифицированный медицинский персонал.
Прогрессирующая множественная миелома (пациенты, которые получили хотя бы одну линию терапии)
Монотерапия.
Рекомендуемая доза бортезомиба для взрослых составляет 1,3 мг / м 2 площади поверхности тела внутривенно или подкожно 2 раза в неделю в течение 2 недель (1-й, 4-й, 8-й и 11-й дни) с последующей 10-дневным перерывом (12-21-й дни). Этот 3-недельный период считается циклом лечения. В случае достижения полного клинического ответа рекомендуется проведение 2 дополнительных циклов лечения. Пациентам с частичным ответом на лечение, но неполной ремиссией, рекомендуется продолжение терапии препаратом Бортезомиб-Виста, но не более 8 циклов. Между приемами последовательных доз Бортезомиб-Виста должно проходить не менее 72 часов.
Рекомендации по коррекции дозы и восстановления применения препарата Бортезомиб-Виста в качестве монотерапии.
В случае развития любого негематологического токсического эффекта III степени или гематологической токсичности IV степени, за исключением нейропатии, лечения Бортезомиб-Виста необходимо приостановить. После исчезновения симптомов токсичности лечения Бортезомиб-Виста можно восстановить в дозе, сниженной на 25% (дозу 1,3 мг / м 2 снизить до 1 мг / м 2 ; 1 мг / м 2 снизить до 0,7 мг / м 2 ). Если симптомы токсичности не исчезают или появляются вновь при применении пониженной дозы, следует рассмотреть возможность отмены препарата Бортезомиб-Виста, если только преимущества от его применения не превышают риск.
Нейропатический боль и / или периферическая нейропатия.
При появлении нейропатической боли и / или периферической нейропатии дозу препарата следует изменить (см. Таблицу 1). Больным с тяжелой нейропатии в анамнезе препарат Бортезомиб-Виста следует применять только после тщательной оценки соотношения польза / риск.
Таблица 1
Рекомендуемая * изменение дозы при развитии вызванной препаратом Бортезомиб-Виста нейропатии
| тяжесть нейропатии | Изменение дозы и частоты введения |
И степень (асимптоматическая; угасание глубоких сухожильных рефлексов или парестезии) без боли или потери функций | Доза и режим введения не требуют коррекции |
И степень с болью или ИИ степень (симптомы средней тяжести, ограничения инструментальной повседневной активности) ** | Снизить дозу до 1 мг / м 2 или изменить режим лечения Бортезомиб-Виста до 1,3 мг / м 2 1 раз в неделю |
ИИ степень с болью или III степень (тяжелые симптомы, ограничения повседневного ухода за собой) *** | Приостановить применение препарата Бортезомиб-Виста до исчезновения симптомов токсичности. После этого возобновить лечение, уменьшив дозу до 0,7 мг / м 2 1 раз в неделю |
IV степень (последствия, угрожающие жизни; необходимо немедленное вмешательство) и / или тяжелая вегетативная нейропатия | Отменить применение препарата Бортезомиб-Виста |
* На основе изменений дозировок во II и III фазах исследований множественной миеломы и в постмаркетинговом периоде.
** Инструментальная повседневная активность включает приготовление пищи, покупки, пользование телефоном и пр.
*** Повседневный уход за собой включает купание, одевание / раздевание, прием пищи, пользование туалетом, прием лекарственных средств, непостильний режим и тому подобное.
Комбинированная терапия с пегилированным липосомальной доксорубицином.
Рекомендуемая доза бортезомиба для взрослых составляет 1,3 мг / м 2 площади поверхности тела внутривенно или подкожно 2 раза в неделю в течение 2 недель (1-й, 4-й, 8-й и 11-й дни) с последующей 10-дневным перерывом (12-21-й дни). Этот 3-недельный период считается циклом лечения. Между приемами последовательных доз Бортезомиб-Виста должно проходить не менее 72 часов.
Пегилированным липосомальный доксорубицин применяют в дозе 30 мг / м 2 на 4-й день цикла лечения Бортезомиб-Виста путем 1-часовой инфузии после инъекции препарата Бортезомиб-Виста.
Следует применять до 8 циклов такой комбинированной терапии в случае, если заболевание не прогрессирует и пациенты хорошо переносят лечение. Пациенты, достигшие полной ремиссии, могут продолжать лечение в течение не менее 2 циклов после достижения полного ответа, даже если это требует проведения более 8 циклов лечения. Пациенты, у которых равны парапротеина продолжают снижаться после 8 циклов, также могут продолжать лечение до тех пор, пока лечение переносится и наблюдается ответ на лечение.
Комбинированная терапия с дексаметазоном.
Рекомендуемая доза бортезомиба составляет 1,3 мг / м 2 площади поверхности тела внутривенно или подкожно 2 раза в неделю в течение 2 недель (1-й, 4-й, 8-й и 11-й дни) с последующей 10-дневным перерывом (12 -21-й дни). Этот 3-недельный период считается циклом лечения. Между приемами последовательных доз Бортезомиб-Виста должно проходить не менее 72 часов.
Дексаметазон применяют внутрь в д
