действующее вещество : деносумаб;
1 мл раствора содержит 70 мг деносумабу, 1 флакон (1,7 мл) содержит 120 мг деносумабу;
вспомогательные вещества: сорбит (E 420), кислота уксусная ледяная, натрия гидроксид, вода для инъекций.
Раствор для инъекций.
Основные физико-химические свойства: прозрачный, бесцветный или желтоватый раствор, который может содержать незначительное количество от полупрозрачных до белых белковоподобных частиц.
Лекарственные средства для лечения заболеваний костей. Другие лекарственные средства, влияющие на структуру и минерализацию костей.
Код АТХ М05В Х04.
Фармакодинамика.
Механизм действия.
RANKL существует как трансмембранный или растворимый белок. RANKL необходим для создания, функционирования и выживания остеобластов - единственного типа клеток, ответственных за резорбцию костей. Повышенная активность остеокластов стимулируется RANKL - главным медиатором деструкции костей при их метастатическом поражении и миеломной болезни. Деносумаб - это моноклональное антитело человека (IgG2), которое с высокой аффинностью и специфичностью направляется и связывается с RANKL, предупреждая возникновение взаимодействия RANKL / RANK и приводя к снижению количества и ослабление функции остеокластов, таким образом уменьшая резорбцию и деструкцию костей, индуцированной раком .
Гигантоклеточные опухоли костей характеризуются экспрессией лиганда RANK неопластическими стромальных клеток и RANK остеокластоподибнимы гигантскими клетками. У пациентов с гигантоклеточной опухоли костей деносумаб связывается с лигандом RANK, существенно уменьшая количество или элиминируя остеокластоподибни гигантские клетки. Как следствие, уменьшается остеолиз и пролиферативная опухолевая строма замещается непролиферативной дифференцированной щильнотканинною новой костью.
Фармакодинамические эффекты.
В клинических исследованиях фазы ИИ у пациентов с поздней стадией злокачественных опухолей, поражающих кости, подкожное (п / к) введение препарата Иксджева каждые 4 недели или каждые 12 недель приводило к быстрому снижению маркеров резорбции костей (uNTx / Cr, сывороточный CTx) со средним снижением на уровне примерно 80% для uNTx / Cr, которое возникало в течение 1 недели независимо от предыдущего лечения бисфосфонатом или от исходного уровня uNTx / Cr.
Иммуногенность.
В клинических исследованиях не было выявлено нейтрализующих антител к препарату Иксджева. При применении иммуноферментного анализа <1% пациентов, получавших деносумаб до 3 лет, были положительными по ненейтрализуючих связующих антител без доказательств возбужденного фармакокинетики, токсичности или клинической реакции.
Клиническая эффективность у пациентов с метастазами солидных опухолей в кости.
Эффективность и безопасность препарата Иксджева в дозе 120 мг после подкожного введения каждые 4 недели или золедроновой кислоты в дозе 4 мг (коррекция дозы при нарушением функции почек) после введения каждые 4 недели сравнивались в трех рандомизированных двойных слепых, активно контролируемых исследованиях у пациентов, ранее не получавших внутривенно бифосфонат и имели позднюю стадию злокачественной опухоли с поражением костей: взрослые с раком молочной железы (исследование 1), другие солидные опухоли или миеломная болезнь (исследование 2) и рак предстательной железы, резистентный к кастрации (исследование 3). Пациенты с Остеонекроз челюсти (ОНЩ) в анамнезе или остеомиелитом челюсти, пациенты с активным заболеванием зубов или челюстей, которым необходимо стоматологическое хирургическое вмешательство, пациенты, у которых не зажили раны после стоматологического вмешательства / хирургического вмешательства в полости рта, или пациенты с любыми запланированными инвазивными процедурами не удовлетворяли критериям для включения в эти исследования. Первичные и дополнительные конечные точки оценивали появление одной или более костных событий (КП). В исследованиях, которые демонстрируют большую эффективность препарата Иксджева по сравнению с Зометы, пациентам предлагался открытый режим применения препарата Иксджева в предварительно определенной 2-летней расширенной фазе лечения.
Препарат Иксджева снижал риск развития КП и развитие множественных КП (первая и последующие) у пациентов с метастазами солидных опухолей в кости (см. Таблицу 1).
Таблица 1
Результаты исследования эффективности у пациентов с поздними стадиями злокачественных опухолей, поражающих кости
Название патологии / показатель | исследование 1 рак молочной железы | исследование 2 другие солидные опухоли ** или миеломная болезнь | исследование 3 рак предстательной железы | Распространенный рак (комбинированные данные) | |||||||||
вещество | Иксджева | Зометы | Иксджева | Зометы | Иксджева | Зометы | Иксджева | Зометы | |||||
N | 1026 | 1020 | 886 | 890 | 950 | 951 | 2862 | 2861 | |||||
первая КП | |||||||||||||
медиана времени (Месяцы) | ВС | 26,4 | 20,6 | 16,3 | 20,7 | 17,1 | 27,6 | 19,4 | |||||
Разница медиан времени (Месяцы) | ДВ | 4,2 | 3,5 | 8,2 | |||||||||
ВР (95% ДИ) / ЗВР (%) | 0,82 (0,71; 0,95) / 18 | 0,84 (0,71; 0,98) / 16 | 0,82 (0,71; 0,95) / 18 | 0,83 (0,76; 0,90) / 17 | |||||||||
Р-значения не меньшей эффективности / большей эффективности | <0,0001 † / 0,0101 † | 0,0007 † / 0,0619 † | 0,0002 † / 0,0085 † | <0,0001 / <0,0001 | |||||||||
Пропорция пациентов (%) | 30,7 | 36,5 | 31,4 | 36,3 | 35,9 | 40,6 | 32,6 | 37,8 | |||||
Первая и последующие КП * | |||||||||||||
Среднее количество / пациенты | 0,46 | 0,60 | 0,44 | 0,49 | 0,52 | 0,61 | 0,48 | 0,57 | |||||
Отношение рисков (95% ДИ) / ЗВР (%) | 0,77 (0,66; 0,89) / 23 | 0,90 (0,77; 1,04) / 10 | 0,82 (0,71; 0,94) / 18 | 0,82 (0,75; 0,89) / 18 | |||||||||
Р-значение большей эффективности | 0,0012 † | 0,1447 † | 0,0085 † | <0,0001 | |||||||||
ПКП в год | 0,45 | 0,58 | 0,86 | 1,04 | 0,79 | 0,83 | 0,69 | 0,81 | |||||
Первая КП или ГКЗ | |||||||||||||
медиана времени (Месяцы) | ВС | 25,2 | 19,0 | 14,4 | 20.3 | 17.1 | 26.6 | 19.4 | |||||
ВР (95% ДИ) / ЗВР (%) | 0,82 (0,70; 0,95) / 18 | 0,83 (0,71; 0,97) / 17 | 0,83 (0,72; 0,96) / 17 | 0,83 (0,76; 0,90) / 17 | |||||||||
Р-значение большей эффективности | 0,0074 | 0,0215 | 0,0134 | <0,0001 | |||||||||
Первое облучения костей | |||||||||||||
медиана времени (Месяцы) | ВС | ВС | ВС | ВС | ВС | 28,6 | ВС | 33,2 | |||||
ВР (95% ДИ) / ЗВР (%) | 0,74 (0,59; 0,94) / 26 | 0,78 (0,63; 0,97) / 22 | 0,78 (0,66; 0,94) / 22 | 0,77 (0,69; 0,87) / 23 | |||||||||
Р-значение большей эффективности | 0,0121 | 0,0256 | 0,0071 | <0,0001 | |||||||||
ВС - не достигнуто; ДВ - данные отсутствуют; ГКЗ - гиперкальциемия при злокачественной опухоли; ПКП - распространенность костных событий; ВР - отношение рисков; ЗВР - снижение относительного риска; † - скорректированы р-значения представлены по исследованиям 1, 2 и 3 (первая КП, а также конечные точки первой и последующих КП) * - Учитывает все костные события в динамике; подсчитываются только события, которые возникли из-за ≥ 21 день после предыдущего события; ** - Включая НМРЛ (немелкоклеточный рак легких), почечноклеточный рак, колоректальный рак, мелкоклеточный рак легких, рак мочевого пузыря, рак головы и шеи, рак ЖКТ / мочеполовой системы и других локализаций, за исключением рака молочной железы и рака предстательной железы.
Прогрессирования заболевания и общая выживаемость.
Прогрессирования заболевания было аналогичным в группах препарата Иксджева и золедроновой кислоты во всех трех исследованиях и в предварительно определенном объединенном анализе трех исследований.
Во всех трех исследованиях общая выживаемость была сопоставимой в группах препарата Иксджева и золедроновой кислоты у пациентов с распространенными стадиями злокачественных опухолей с поражением костей: пациенты с раком молочной железы (отношение рисков при 95% ДИ 0,95 [0,81; 1,11] ), пациенты с раком предстательной железы (отношение рисков при 95% ДИ 1,03 [0,91; 1,17]) и пациенты с другими солидными опухолями или миеломной болезнью (отношение рисков при 95% ДИ 0,95 [0,83 ; 1,08]).
Влияние на боль.
Время к уменьшению боли (то есть снижение на ≥ 2 балла от начальных значений по шкале оценки боли модифицированного короткого опросника оценки боли BPI-SF) был аналогичным для деносумабу и золедроновой кислоты в каждом исследовании и в интегрированных анализах. В post-hoc анализе комбинированных данных медиана времени до усиления боли (> 4 баллов усиления по шкале боли) у пациентов с легкой болью или без боли на исходном уровне был большим для препарата Иксджева по сравнению с Зометы (198 против 143 дней) (p = 0,0002).
Клиническая эффективность для взрослых и подростков с зрелой костной системой, которые имеют гигантоклеточная опухоль костей.
Безопасность и эффективность препарата Иксджева исследовались в двух открытых несравнимых исследованиях фазы ИИ (исследование 4 и 5), которые включали 529 пациентов с гигантоклеточная нерезектабельными опухолями костей или для которых хирургическое вмешательство связывалось с тяжелой заболеваемостью.
Исследование 4 включало 37 взрослых пациентов с гистологически подтвержденными нерезектабельными или рецидивирующими гигантоклеточная опухолями костей. Критерии ответа на лечение включали элиминацию гигантских клеток по данным патогистологического исследования или отсутствие прогрессирования при рентгенографии.
С 35 пациентов, включенных в анализ эффективности, 85,7% (95% ДИ: 69,7; 95,2) отвечали на лечение препаратом Иксджева. Все 20 пациентов (100%), ответивших на лечение, имели ответ по гистологическим критериям.
Исследование 5 включало 507 взрослых или подростков с зрелой костной системой, которые имеют гигантоклеточная опухоль костей и ячейки заболевания, поддающихся измерению.
В когорте 1 (пациенты с неоперабельным очагом заболевания), медиана времени до прогрессирования заболевания не была достигнута, 21 из 258 пациентов, получавших лечение, имел прогрессирования заболевания. В когорте 2 (пациенты с операбельным очагом заболевания, в которых запланировано хирургическое вмешательство связывалось с тяжелыми последствиями) 209 из 228 пригодных для оценки пациентов, получавших препарат Иксджева, не проходили хирургического лечения до 6 месяца. В общем, из 225 пациентов, у которых было запланировано оперативное вмешательство по поводу гигантоклеточных опухолей костей (только за исключением метастазов в легкие), в 109 операция не была проведена, в 84 - операция была выполнена в меньшем объеме, чем планировалось изначально. Среднее время до операции составил 261 день.
После включения 305 пациентов в исследование 4 и 5 были проведены ретроспективный независимый обзор данных рентгеновских снимков. В 119 пациентов была менее 1 временная точка реакции на лечение, приемлемая для оценки, и они были включены в анализ (таблица 2). В общем лечения Иксджева достигло объективного ответа опухоли в 71,6% (95% ДИ 64,6; 77,9) пациентов (таблица 2), оцененной с помощью определенных методов. При этом большинство ответов регистрировалась с помощью уменьшения активности фтордеоксиглюкозы при ПЭТ или увеличение плотности, определенной в одХ (HU) на КТ, только 25,1% пациентов имели реакцию на лечение по шкале RECIST (критерии оценки ответа при солидных опухолях). Среднее время до ответа составил 3,1 месяца (95% ДИ 2,89; 3,65). Среднюю продолжительность ответа нельзя было оценить (в четырех пациентов отмечалось прогрессирование заболевания после объективного ответа). Из 190 пациентов, которых можно было оценить по объективного ответа на лечение, 55 пациентов прошли хирургическое лечение гигантоклеточной опухоли костей, из них у 40 пациентов была полная резекция.
Таблица 2
Объективная реакция на лечение у пациентов с гигантоклеточной опухоли костей
Шкала критериев оценки | Количество пациентов, приемлемых для оценки реакции | Количество пациентов с объективной реакцией | Доля (%) (95% ДИ) 1 |
На основе лучшей реакции | 190 | 136 | 71,6 (64,6; 77,9) |
RECIST 1.1 2 | 187 | 47 | 25,1 (19,1; 32,0) |
EORTC 3 | 26 | 25 | 96,2 (80,4; 99,9) |
Плотность / размер 4 | 176 | 134 | 76,1 (69,1; 82,2) |
1 ДИ - точный доверительный интервал.
2 RECIST 1.1: модифицированная шкала критериев оценки ответа при солидных опухолях для оценки распространенности опухоли на основе компьютерной томографии (КТ) / магнитно-резонансной томографии (МРТ).
3 EORTC: модифицированная шкала критериев Европейской организации исследования и лечения злокачественных опухолей для оценки метаболической ответы с помощью позитронно-эмиссионной томографии с фтордеоксиглюкозою (ПЭТ ФДГ).
4 Плотность / размер: модифицированная шкала обратных критериев Choi для оценки размера и плотности опухоли с помощью единиц Хаусфилда на основе КТ / МРТ.
Влияние на боль.
