действующие вещества: глимепирид и метформин;
1 таблетка содержит глимепирида микронизированного 2,0 мг и метформина гидрохлорида 500,0 мг
Вспомогательные вещества: лактозы моногидрат, натрия амилопектина гликолят; повидон К-30; целлюлоза микрокристаллическая кросповидон; магния стеарат
оболочка: гипромеллоза; полиэтиленгликоль 6000; титана диоксид (Е 171) воск карнаубский.
таблетки, покрытые оболочкой.
Основные физико-химические свойства: белые, овальные, двояковыпуклые таблетки, покрытые оболочкой, с гравировкой «HD25» с одной стороны и насечкой с другой стороны.
Противодиабетические препараты. Комбинация пероральных гипогликемических препаратов. Метформин и сульфаниламиды. Код АТХ А10В D02.
Фармакодинамика.
Глимепирид - это вещество, обладающее гипогликемическое активность при пероральном применении и относится к группе производных сульфонилмочевины. Его можно применять при инсулиннезависимый сахарном диабете.
Влияние глимепирида реализуется путем стимуляции высвобождения инсулина из β-клеток поджелудочной железы. Как и другие производные сульфонилмочевины, он повышает чувствительность β-клеток поджелудочной железы к физиологической стимуляции глюкозой. Кроме того, глимепирид, как и другие производные сульфонилмочевины, вероятно, оказывает выраженное позапанкреатичну действие.
Высвобождение инсулина.
Сульфонилмочевина регулирует секрецию инсулина, закрывая АТФ-зависимые калиевые каналы на мембране β-клетки. Такое закрытие приводит к деполяризации клеточной мембраны, вследствие чего открываются кальциевые каналы и в клетку входит большое количество кальция.
Это стимулирует высвобождение инсулина путем экзоцитоза.
Глимепирид с высоким сродством присоединяется к белку на мембране β-клеток, связанного с АТФ-чувствительным калиевых каналов, но не в том месте, к которому обычно присоединяется сульфонилмочевина.
Позапанкреатична активность.
Позапанкреатична действие заключается, в частности, в повышении чувствительности периферических тканей к инсулину и уменьшении захвата инсулина печенью.
Перенос глюкозы из крови в периферических мышечной и жировой тканей происходит через специальные транспортные белки, локализованные на клеточной мембране.
Глимепирид повышает активность фосфолипазы С, специфической к гликозил-фосфатидилинозитола, и с этим может быть связано усиление липогенеза и гликогенеза, которые наблюдаются в изолированных жировых и мышечных клетках под действием этого средства.
Глимепирид препятствует образованию глюкозы в печени, увеличивая внутриклеточную концентрацию фруктоза-2,6-дифосфата, который, в свою очередь, ингибирует глюконеогенез.
Метформин является бигуанидом с гипогликемической действием, которое проявляется в снижении как базального уровня глюкозы в крови, так и уровня в плазме крови после приема пищи. Он не стимулирует секрецию инсулина, следовательно, не приводит к развитию гипогликемии.
Действие метформина заключается в:
Метформин стимулирует внутриклеточный синтез гликогена, воздействуя на гликогенсинтазу.
Метформин повышает транспортную способность специфических мембранных переносчиков глюкозы (GLUT-1 и GLUT-4).
У людей, независимо от уровня глюкозы в крови, метформин влияет на метаболизм липидов. Это было показано при применении препарата в терапевтических дозах в контролируемых средне- или долгосрочных клинических исследований: метформин снижает уровень холестерина, ЛПНП (липопротеинов низкой плотности) и триглицеридов.
Фармакокинетика.
Глимепирид.
Абсорбция .
Биодоступность глимепирида после перорального приема является полной. Еды существенно не влияет на абсорбцию, только несколько снижается ее скорость. C max достигается через 2,5 часа после приема внутрь (в среднем 0,3 мкг / мл после многократного приема препарата в дозе 4 мг). Между дозой и C max и AUC существует линейная зависимость.
Распределение.
Глимепирид имеет очень низкий объем распределения (около 8,8 литра), который примерно равен объему распределения альбумина, имеет высокую степень связывания с белками крови (> 99%) и низкий клиренс (примерно 48 мл / мин).
У животных глимепирид выводится в молоко. Глимепирид может проходить через плаценту. Проникновение через гематоэнцефалический барьер незначительно.
Метаболизм и элиминация.
Период полувыведения, который зависит от концентрации в сыворотке крови при многократного приема препарата составляет 5-8 часов. После получения высоких доз наблюдались несколько длиннее период полувыведения.
После однократной дозы меченого радиоактивной меткой глимепирида 58% оказывалось в моче, а 35% - в кале. В неизменном состоянии вещество в моче не попадает. С мочой и калом выводятся два метаболита, вероятнее всего - продукты метаболизма в печени (основной фермент, обеспечивающий биотрансформацию, - цитохром P2C9): гидроксипроизводных и карбоксипохидна. После приема глимепирида терминальные период полувыведения этих метаболитов составляли 3-6 часов и 5-6 часов соответственно.
Сравнение показало отсутствие существенных различий фармакокинетики после приема однократной и многократных доз, вариабельность результатов для одного индивида была очень низкой. Значительной кумуляции не наблюдалось.
Фармакокинетика была подобной у мужчин и женщин, а также у молодых и пожилых (65 лет) пациентов. Для пациентов с низким клиренсом креатинина наблюдалась тенденция к росту клиренса и уменьшения средних сывороточных концентраций глимепирида, причиной чего является, скорее всего, более быстрая его элиминация вследствие худшего связывания с белками. Вывод двух метаболитов почками уменьшалось. Дополнительного риска кумуляции препарата у таких пациентов не было вообще.
В пяти пациентов, не имевших диабета, после оперативного вмешательства на желчных протоках фармакокинетика была подобна таковой у здоровых добровольцев.
Метформин.
Абсорбция .
После приема метформина время достижения максимальной концентрации в плазме крови (t max) составляет 2,5 часа. Биодоступность метформина при применении дозы 500 мг перорально у здоровых добровольцев составляет примерно 50-60%. После приема внутрь неабсорбированная фракция, которая проявлялась в фекалиях, составляла 20-30%.
Абсорбция метформина после перорального применения является насыщаемая и неполной. Было сделано предположение, что фармакокинетика абсорбции метформина имеет линейный характер. Обычных доз и схем применения метформина равновесная плазменная концентрация достигается через 24-48 часов и обычно составляет не более 1 мкг / мл. Во время контролируемых клинических исследований C max метформина в плазме крови не превышала 4 мкг / мл, даже при применении самых высоких доз.
Еды уменьшает степень и несколько удлиняет время абсорбции метформина. После приема дозы 850 мг с пищей наблюдалось снижение C max в плазме крови на 40%, уменьшение AUC на 25% и удлинение t max на 35 мин. Клиническая значимость таких изменений неизвестна.
Распределение.
Связывание с белками крови незначительно. Метформин распределяется в эритроцитах. C max в крови меньше, чем C max в плазме, и достигается за такое же время. Эритроциты является, вероятно, вторичным депо распределения. Среднее значение Vd колеблется в пределах 63-276 л.
Метаболизм и элиминация.
Метформин выводится в неизмененном виде с мочой. Никаких метаболитов у людей обнаружено не было.
Почечный клиренс метформина составляет> 400 мл / мин, что свидетельствует о том, что метформин выводится путем клубочковой фильтрации и канальцевой секреции. После приема внутрь терминальный период полувыведения составляет примерно 6,5 часа. Если функция почек ухудшено, почечный клиренс уменьшается пропорционально клиренсу креатинина, вследствие чего период полувыведения увеличивается, что приводит к увеличению уровня метформина в плазме крови.
Как дополнение к диете и физическим упражнениям для больных инсулиннезависимый сахарный диабет (II типа):
Поскольку препарат Амарил ® М 2 мг / 500 мг содержит лактозу, его не следует назначать пациентам с генетическими заболеваниями, как непереносимость галактозы, недостаточность лактозы Лаппа или синдром мальабсорбции глюкозы / галактозы.
предостережение
При приеме препарата Амарил ® М 2 мг / 500 мг
Рост риска смерти от сердечно-сосудистых осложнений
Как известно, назначение пероральных сахароснижающих средств по сравнению с лечением с помощью только контроля диеты пациентов или диеты с приемом инсулина приводит к росту смертности от сердечно-сосудистых осложнений.
Пациента необходимо проинформировать о потенциальной опасности и преимуществ применения глимепирида и альтернативных схем лечения.
Если пациент, который принимает Амарил ® М 2 мг / 500 мг, одновременно получает некоторые другие лекарственные средства или прекращает их прием, это может привести как к нежелательному усилению, так и к снижению сахароснижающего действия глимепирида. Исходя из опыта применения препарата Амарил ® М 2 мг / 500 мг и других производных сульфонилмочевины, следует учитывать возможность возникновения нижеприведенных взаимодействий препарата Амарил ® М 2 мг / 500 мг с другими лекарственными средствами.
Этот препарат метаболизируется под действием цитохрома Р450 2С9 (СYP2C9). Это явление необходимо учитывать при одновременном назначении индукторов (например рифампицина) или ингибиторов (например флуконазола) СYP2C9.
Лекарственные средства, усиливающие гипогликемический эффект.
Инсулин и пероральные противодиабетические препараты, нестероидные противовоспалительные препараты, ингибиторы АПФ (АПФ), аллопуринол, анаболические стероиды, мужские половые гормоны, хлорамфеникол, антикоагулянты группы производных кумарина, циклофосфамид, дизопирамид, фенфлурамин, фенирамидол, фибраты, флуоксетин, гуанетидин, изофосфамидом, ингибиторы МАО, миконазол, флуконазол, парааминосалициловая кислота, пентоксифиллин (при парентеральном введении в высоких дозах), фенилбутазон, азапропазон, оксифенбутазон, пробенецид, хинолоновые антибиотики, салицилаты, сульфинпиразон, кларитромицин, сульфаниламиды, тетрациклин, тритоквалин, трофосфамид, симпатолитики.
Лекарственные средства, уменьшающие сахароснижающий эффект.
Ацетазоламид, барбитураты, кортикостероиды, диазоксид, диуретики, эпинефрин (адреналин) или симпатомиметики, глюкагон, слабительные средства (при длительном применении), никотиновая кислота (в высоких дозах), эстрогены, прогестагены, пероральные контрацептивы, фенотиазины, фенитоин, рифампицин, гормоны щитовидной железы, хлорпромазин, изониазид.
Лекарственные средства, способные как усиливать, так и уменьшать сахароснижающий эффект.
Антагонисты Н 2 рецепторов, клонидин и резерпин.
Блокаторы β-адренорецепторов снижают толерантность к глюкозе. Это может приводить к нарушению метаболического контроля у больных диабетом. Блокаторы β-адренорецепторов могут усиливать риск возникновения гипогликемии (вследствие нарушения контррегуляции).
Лекарственные средства, под влиянием которых наблюдается ослабление или блокировка признаков адренергической контррегуляции гипогликемии: симпатолитическим средства (например блокаторы β-адренорецепторов, клонидин, гуанетидин, резерпин).
Как разовое, так и регулярное употребление алкоголя может непредсказуемым образом усиливать или ослаблять сахароснижающую действие препарата Амарил ® М 2 мг / 500 мг.
Амарил ® М 2 мг / 500 мг может как усиливать, так и ослаблять эффекты антикоагулянтов, которые являются производными кумарина.
Секвестранты желчных кислот. Колесевелам связывается с глимепиридом и уменьшает всасывание глимепирида из желудочно-кишечного тракта. Не наблюдалось никакого взаимодействия, когда глимепирид применялся по крайней мере за 4:00 до колесевеламу. Поэтому глимепирид следует применять по крайней мере за 4:00 до колесевеламу.
При одновременном применении с некоторыми средствами может развиться лактатацидоз. Состояние пациента необходимо тщательно контролировать в случае одновременного применения с такими препаратами водосодержащие рентгеноконтрастные средства, антибиотики, оказывают сильное нефротоксическое действие (гентамицин и др.).
При одновременном применении с некоторыми лекарственными средствами сахароснижающий эффект может как усиливаться, так и уменьшаться. Тщательное наблюдение за пациентом и контроль уровня сахара в крови необходимы в случае одновременного применения с:
Глибурид . Во время исследования взаимодействий с однократным введением дозы препарата больным сахарным диабетом II типа одновременное назначение метформина и глибенкламида не привели ни к каким изменениям ни фармакокинетики, ни в фармакодинамици метформина.
Фуросемид. Во время исследования взаимодействий между метформином и фуросемидом с однократным введением дозы здоровым добровольцам было показано, что одновременное назначение этих лекарственных средств влияет на их фармакокинетику. Фуросемид увеличил С mах метформина в плазме крови на 22%, а АUС крови - на 15% без каких-либо существенных изменений почечного клиренса метформина. При применении с метформином показатели С mах и АUС фуросемида снизились на 31% и 12% соответственно по сравнению с этими показателями на фоне монотерапии фуросемид, а терминальный период полувыведения снизился на 32% без каких-либо существенных изменений в почечном клиренсе фуросемида. Информация о взаимодействии между метформином и фуросемидом при длительном применении отсутствует.
Нифедипин . Во время исследования взаимодействий между метформином и нифедипином с однократным введением дозы здоровым добровольцам было показано, что одновременное назначение нифедипина повышает показатели С mах и AUC метформина в плазме крови на 20% и 9% соответственно, а также увеличивает количество препарата, выводится с мочой . Отсутствует влияние на время до достижения максимальной концентрации (Т max ) и на период полувыведения метформина. Установлено, что нифедипин усиливал абсорбцию метформина, а метформин почти не влиял на фармакокинетику нифедипина.
Катионные препараты. Катионные препараты (например амилорид, дигоксин, морфин, прокаинамид, хинидин, хинин, ранитидин, триамтерен, триметоприм, ванкомицин), которые выводятся почками путем канальцевой секреции, теоретически способны к взаимодействию с метформином вследствие конкурирования за общую канальцевую транспортную систему почек. Такое взаимодействие между метформином и циметидином при пероральном применении наблюдалась во время исследований взаимодействий между метформином и циметидином с однократным и многократным введением препаратов здоровым добровольцам. Эти исследования продемонстрировали увеличение на 60% С mах метформина в плазме крови и общих концентраций в крови, а также увеличение на 40% AUC метформина в плазме и в крови.
Др. В ходе исследования взаимодействия с однократным введением препаратов здоровым добровольцам фармакокинетика метформина и пропранолола, а также метформина и ибупрофена при одновременном применении этих препаратов не изменилась.
Степень связывания метформина с белками плазмы крови незначительно, следовательно, его взаимодействие с препаратами, которые имеют высокую степень связывания с белками плазмы крови, такими как салицилаты, сульфаниламиды, хлорамфеникол, пробенецид, менее вероятна по сравнению с производными сульфонилмочевины, которые имеют высокая степень связывания с белками плазмы крови.
Особые меры предосторожности
В течение первой недели лечения необходим тщательный мониторинг состояния пациента за повышенного риска возникновения гипогликемии. Риск возникновения гипогликемии существует у таких пациентов или при таких состояниях:
При наличии таких факторов, повышающих риск развития гипогликемии, следует скорректировать дозу препарата Амарил ® М 2 мг / 500 мг или всю схему лечения. Это необходимо сделать также в случае любого заболевания или изменения образа жизни пациента. Симптомы гипогликемии, вызванных адренергической контррегуляции (см. Раздел «Общие меры предосторожности»), могут быть сглажены или совсем отсутствуют, когда гипогликемия развивается постепенно: у пожилых пациентов, у больных вегетативной нейропатии или у тех, кто одновременно получает лечение симпатолитиками.
Общие меры предосторожности
гипогликемия
Из опыта применения других препаратов сульфонилмочевины известно, что, несмотря на первоначальный успех принятых мер, возможны повторные эпизоды гипогликемии. В связи с этим пациент должен находиться под тщательным наблюдением.
К возможным симптомов гипогликемии относятся головная боль, сильное чувство голода ( «волчий» аппетит), тошнота, рвота, повышенная утомляемость, сонливость, апатия, бессонница, нарушения сна, беспокойство, агрессивность, нарушение концентрации внимания, снижение внимания и скорости реакции, депрессия, спутанность сознания, нарушение речи, афазия, нарушение зрения, тремор, парезы, нарушение чувствительности, головокружение, потеря самоконтроля, делирий, судороги центрального генеза, потеря сознания, кома, поверхностное дыхание и брадикардия. Кроме того, возможные признаки адренергической контррегуляции: чрезмерное потоотделение, липкая кожа, тревожность, тахикардия, артериальная гипертензия, тахикардия, приступы стенокардии и аритмии сердца.
Клиническая картина тяжелого эпизода гипогликемии может напоминать инсульт. Тяжелая гипогликемия требует немедленного лечения под наблюдением врача, а при определенных обстоятельствах - и госпитализации пациента. Почти всегда гипогликемию можно быстро устранить, немедленно приняв углеводы (глюкозу или сахар, например, в виде кусочка сахара, фруктового сока с сахаром или подслащенного чая). Для этого больной должен всегда иметь при себе не менее 20 г сахара. Пациенты и их семьи должны быть проинформированы об опасности, симптомы, способы лечения и факторы риска развития гипогликемии. Во избежание осложнений пациенту может потребоваться помощь посторонних лиц. Искусственные подсластители не проявляют никакого эффекта на контроль уровня сахара в крови.
лактатацидоз
Лактатацидоз - редкое, но серьезное метаболическое осложнение, которое развивается вследствие кумуляции метформина во время лечения этим препаратом. Если это состояние возникает, то почти в 50% случаев он заканчивается летально.
Для лактатацидоза характерно повышение уровня лактата в крови (> 5 ммоль / л), снижение рН крови, нарушение электролитного баланса с увеличением анионного интервала и увеличение соотношения лактат / пируват. В случае, когда лактатацидоз вызванный метформином, уровень метформина в плазме крови, как правило, превышает 5 мкг / мл.
Частота зарегистрированных случаев лактатацидоза у пациентов, принимавших метформина гидрохлорид, очень низкая (около 0,03 случаев / 1000 пациентов в год с приблизительным количеством летальных случаев 0,015 / 1000 пациентов в год). Зарегистрированы случаи возникали преимущественно у больных диабетом с выраженной почечной недостаточностью, вызванной как собственно поражением почек, так и гипоперфузией почек, часто - при многочисленной сопутствующей терапевтической / хирургической патологии и приеме большого количества лекарственных средств.
Риск лактатацидоза растет пропорционально степени тяжести почечной дисфункции и возраста пациента. Однако риск возникновения лактатацидоза у пациентов, принимающих метформин, можно значительно снизить путем постоянного наблюдения за функционированием почек и применения минимальных эффективных доз метформина. Кроме того, при возникновении любых состояний, сопровождающихся гипоксемией, дегидратацией или септицемией, прием препарата следует немедленно прекратить.
В связи с тем, что при нарушении функции печени способность к выводу лактата может уменьшиться, препарат не следует принимать пациентам с клиническими или лабораторными признаками заболевания печени. Пациентов следует предостеречь от чрезмерного употребления алкоголя (как разового, так и хронического) при лечении этим препаратом, поскольку алкоголь усиливает влияние метформина на метаболизм лактата. Также прием препарата следует временно прекратить перед проведением любых исследований с внутрисосудистым введением рентгеноконтрастных средств и перед любым хирургическим вмешательством.
Достаточно часто лактатацидоз начинается почти незаметно и сопровождается только неспецифическими симптомами, такими как общее недомогание, миалгия, респираторный дистресс-синдром, усиление сонливости и неспецифический абдоминальный дискомфорт. При более выраженном ацидозе могут наблюдаться гипотермия, артериальная гипотензия и резистентная брадиаритмия. И пациент, и врач должны осознавать, насколько важны могут быть такие симптомы.
Для выявления лактатацидоза может быть полезным исследования таких показателей, как уровень электролитов и кетоновых тел в плазме крови, уровень сахара в крови, рН крови, концентрация лактата и метформина в крови. После достижения стабилизации при приеме любой дозы Амарил ® М 2 мг / 500 мг желудочно-кишечное симптоматика, часто наблюдается в начале терапии метформином, скорее всего, не будет связана с применением препарата. Желудочно-кишечные симптомы, возникшие позже, могут быть вызваны лактатацидоза или другим серьезным заболеваниям.
Уровень лактата в плазме венозной крови натощак, превышающий верхнюю границу нормы, но ниже 5 ммоль / л, у пациентов, принимающих этот препарат, не обязательно означает неизбежную появление лактатацидоза. Он может объясняться другими механизмами, такими как, например, неудовлетворительный контроль сахарного диабета или ожирения, интенсивная физическая нагрузка, или же проблемами технического характера при проведении анализа крови.
Возникновение лактатацидоза следует подозревать у любого больного диабетом, у которого имеется метаболический ацидоз, а признаки кетоацидоза (кетонурия и кетонемия) отсутствуют.
Лактатацидоз является неотложным состоянием, требующим стационарного лечения. Пациентам с лактатацидоза, которые получают этот препарат, его следует немедленно отменить и сразу принять необходимые общих поддерживающих мер. В связи с тем, что метформина гидрохлорид выводится путем диализа (клиренс до 170 мл / мин в условиях надлежащей гемодинамики), рекомендуется немедленно провести гемодиализ с целью коррекции ацидоза и выведения накопленного метформина. Такие лечебные мероприятия часто приводят к быстрому исчезновению симптомов и устранение лактатацидоза.
| | Амарил М, 2 мг+500 мг, таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 30 шт. Sanofi, Республика Корея | 1,07700 |
