действующее вещество: gemcitabine;
1 флакон содержит гемцитабина гидрохлорида в пересчете на гемцитабин 200 мг или 1000 мг
вспомогательные вещества: маннит (Е 421), натрия ацетат, натрия гидроксид.
Лиофилизат для приготовления раствора для инфузий.
Основные физико-химические свойства: лиофилизированная пористая масса или агрегаты порошка, или сыпучий порошок белого или почти белого цвета во флаконах.
Антинеопластичес средства. Антиметаболиты, структурные аналоги пиримидина. Код АТХ L01B C05.
Фармакодинамика.
Гемцитабин имеет клеточно-фазовую специфичность, главным образом уничтожая клетки, проходят фазу синтеза ДНК (S-фаза), а при определенных условиях блокирует прохождение клеток через границу фазы G1 / S.
Гемцитабин (dFdC) метаболизируется внутриклеточно под влиянием нуклеозидкиназы к активным дифосфатных (dFdCDP) и трифосфатных (dFdCTP) нуклеозидов. Оказывается, что цитотоксическое действие гемцитабина обусловлено ингибированием синтеза ДНК двумя активными метаболитами - дифосфатных и трифосфатных нуклеозидами. Во-первых, дифосфатных нуклеозид ингибирует рибонуклеотидредуктазу. Этот фермент катализирует реакции, в результате которых образуются дезоксинуклеозидтрифосфаты для синтеза ДНК, приводит к уменьшению концентрации дезоксинуклеозидив вообще и особенно концентрации dСТР. Во-вторых, dFdCTP конкурируют с dCTP при построении ДНК (самопотенциювання). Таким образом, уменьшение внутриклеточной концентрации dСТР делает возможным присоединение трифосфатных нуклеозидов в цепи ДНК. Ипсилон ДНК-полимеразы могут устранять гемцитабин и восстанавливать цепи ДНК, синтезируются. После присоединения внутриклеточных метаболитов гемцитабина в ДНК к цепям ДНК, которые синтезируются, приобщается один дополнительный нуклеотид, что приводит к полному ингибирования дальнейшего синтеза ДНК (скрытое окончания цепи) и запрограммированной гибели клетки, известной как апоптоз.
Фармакокинетика.
Гемцитабин быстро выводится из плазмы крови, главным образом путем метаболизма в неактивные метаболиты 2'-дезокси-2 ', 2'-дифтороуридин (dFdU). Менее 10% внутривенно введенной дозы выделяется с мочой в неизмененном виде гемцитабина.
Анализ фармакокинетических данных исследований одноразовых и многоразовых доз у различных групп населения показывают, что на объем распределения в значительной мере влияет пол. Эти эффекты являются следствием различия в концентрации гемцитабина в плазме крови и в интенсивности вывода (период полувыведения) из системы циркуляции. Общий клиренс находится в пределах от 40 л / ч / м 2 до 130 л / ч / м 2 и примерно на 30% ниже у женщин, чем у мужчин. В случае рекомендованной продолжительности вливания период полувыведения составляет 32-94 мин.
Рак желчных протоков. Гемцитабин показан для лечения больных раком желчных протоков.
Рак мочевого пузыря. Гемцитабин в комбинации с цисплатином показан для лечения больных локально рецидивирующий или метастатический рак мочевого пузыря.
Рак молочной железы. Гемцитабин в комбинации с паклитакселом показан для лечения больных неоперабельной, локально рецидивирующий или метастатический рак молочной железы после предыдущей адъювантной / неоадъювантной химиотерапии. Перед химиотерапией следует назначать антрациклин, если нет противопоказаний.
Рак легких немелкоклеточным. Гемцитабин в комбинации с цисплатином показан как препарат первой линии для лечения пациентов с локально прогрессирующим или метастатическим немелкоклеточным раком легких. Гемцитабин в качестве монотерапии показан для лечения пациентов пожилого возраста и пациентов с функциональным статусом «2».
Рак яичников. Гемцитабин в комбинации с карбоплатином показан для лечения пациентов с локально прогрессирующей или метастатической эпителиальной карциномой яичников. Гемцитабин показан для лечения пациентов с рецидивом эпителиальной карциномы яичников после периода ремиссии, составлял не менее 6 месяцев, после предшествующей терапии первой линии препаратами платины.
Рак поджелудочной железы. Гемцитабин показан для лечения пациентов с локально прогрессирующими или метастатическим аденокарциномами поджелудочной железы.
Повышенная чувствительность к препарату.
Предостережение . Увеличение продолжительности лечения и частоты введения доз препарата повышают токсичность.
Гематологическая токсичность. Гемцитабин может ослаблять функцию костного мозга, проявляется лейкопения, тромбоцитопения и анемией.
Пациентам, принимающим гемцитабин, перед каждым введением необходимо проверять количество тромбоцитов, лейкоцитов и гранулоцитов. Дозу гемцитабина можно уменьшать или можно отложить введение дозы в случае гематологической токсичности. В то же время миелосупрессия является кратковременной и зачастую не приводит к уменьшению дозы или прекращения терапии. Количество периферических клеток крови может снижаться и после прекращения терапии гемцитабином. Пациентам с нарушенной функцией костного мозга необходимо с осторожностью назначать лечение. Как и при лечении другими цитотоксическими агентами, необходимо учитывать риск возникновения кумулятивной супрессии костного мозга в случае назначения гемцитабина с другими препаратами для химиотерапии.
Печеночная недостаточность. Введение гемцитабина при метастазах в печени, при гепатите и алкоголизме в анамнезе, а также при циррозе печени может привести к увеличению печеночной недостаточности. Периодически следует проводить лабораторную оценку почечных и печеночных показателей. С осторожностью назначать пациентам с печеночной и почечной недостаточностью, поскольку в ходе клинических исследований получено недостаточно данных, чтобы рекомендовать точные дозы для таких пациентов.
Сердечно-сосудистая система. Из-за риска развития сердечных или сосудистых нарушений, связанных с применением гемцитабина, особое внимание следует уделять при назначении гемцитабина пациентам с сердечно-сосудистыми заболеваниями в анамнезе.
Канцерогенез. Долговременные исследования на животных не выявили карциногенного потенциала гемцитабина.
Мутагенез. В биологическом испытании in vivo гемцитабин наносил цитогенетических изменений. При изучении влияния лимфомой мыши (L5178Y) иn vitro гемцитабин вызывал прямую мутацию.
Это лекарственное средство содержит менее 1 ммоль (23 мг) / на флакон натрия, то есть практически свободный от натрия.
Сопутствующая радиотерапия. Сопутствующая (вместе или ≤ 7 дней после) токсичность, вызванная терапией различными методами, зависит от многих факторов, включая дозу гемцитабина, частоту инфузий, дозу радиации, используемую технику, зону и объем облучения.
Предклинический и клинические исследования показали, что гемцитабин имеет радиосенсибилизуючу активность.
Несупутня радиотерапия (> 7 дней). Анализ данных не выявил повышения токсичности при применении гемцитабина более 7 дней до или после облучения. Данные показывают, что применение гемцитабина можно начинать после того, как острые эффекты облучения проходят или по меньшей мере через неделю после радиотерапии.
Сообщалось о повреждении тканей после радиотерапии (например эзофагит, колиты и пневмониты) при применении как с сопутствующим, так и с несупутним назначением гемцитабина.
Совместное применение не рекомендуется: живые ослабленные вакцины, в том числе вакцина против желтой лихорадки, из-за риска возникновения системного, возможно, летального заболевания, в частности у пациентов с иммуносупрессией.
Особенности прuготування раствора для инфузий.
Как и в случае с другими цитостатиками, следует уделять большое внимание приготовлению и применению раствора для инфузий. Приготовление раствора для инфузий нужно проводить в защитном боксе и с использованием перчаток и защитных плащей. Если работа в защитном боксе невозможна, необходимо использовать маску и защитные очки.
Попадания раствора в глаза может вызвать сильное раздражение. В таком случае необходимо немедленно тщательно промыть глаза водой. Если раздражение не исчезает, нужно обратиться к врачу. В случае попадания раствора на кожу немедленно промыть кожу водой.
Беременным следует избегать применения гемцитабина через потенциальную угрозу для плода, поскольку экспериментальные исследования на животных показали его эмбриотоксическое действие, например врожденные дефекты или другие воздействия на развитие эмбриона или плода, течение гестации и постнатальное развитие. Необходимо рекомендовать женщинам сообщать врачу о том, что они забеременели или собираются забеременеть во время приема гемцитабина.
Влияние на фертильность. Гемцитабин вызывал у мышей-самцов оборотный гипосперматогенез, зависящий от дозы и схемы применения препарата, но никакого влияния на фертильность самок не наблюдалось.
Мужчинам не рекомендуется планировать рождение детей во время лечения гемцитабином и в течение 6 месяцев после терапии. Учитывая свойство гемцитабина вызывать необратимое бесплодие, мужчинам рекомендуется принять меры по хранению спермы перед началом лечения.
Никаких исследований по изучению способности влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или работе с другими механизмами не проводилось. Поскольку гемцитабин может вызывать сонливость от легкой до умеренной, особенно в сочетании с алкоголем, пациентам необходимо избегать эксплуатации технических средств, управление автомобилем, пока побочные явления не исчезнут.
Гемцитабин должен применять только врач, имеющий опыт применения противораковой терапии.
Рак желчных протоков.
Монотерапия. Взрослым. Рекомендуемая доза гемцитабина - 1000 мг / м 2 , внутривенно в течение 30 мин. Инфузию проводить 1 раз в неделю 3 недели подряд, затем 1 неделю проводить перерыв. Этот четырехнедельный цикл повторяется. Уменьшение дозы с каждым циклом или в течение какого-то одного цикла может происходить в зависимости от величины токсичности, которой подвергается пациент.
Комбинированное применение. Взрослым. Гемцитабин в сочетании с цисплатином рекомендуется применять цисплатин 70 мг / м 2 в 1-й день цикла путем инфузии, далее вводить гемцитабин в дозе 1250 мг / м 2 . Гемцитабин вводить в 1-й и 8-й дни каждого 21-дневного цикла путем 30-минутной инфузии. Этот 3-недельный цикл повторять. Уменьшить дозу с каждым циклом или в течение какого-то одного цикла можно зависимости от степени токсичности, которой подвергается пациент.
Рак мочевого пузыря.
Комбинированное применение. Взрослым. Рекомендуемая доза гемцитабина 1000 мг / м 2 , путем внутривенной 30-минутной инфузии. Эту дозу следует применять в первый, восьмой и пятнадцатый дни каждого 28-дневного цикла в комбинации с цисплатином.
Рак молочной железы.
Комбинированное применение. Взрослым. Гемцитабин в сочетании с паклитакселом рекомендовано вводить в таком режиме: паклитаксел (175 мг / м 2 ) вводить в первый день в течение 3-часовой инфузии, после него вводить гемцитабин (1250 мг / м 2 ) в течение 30-минутной инфузии в первый и восьмой день каждого 21-дневного цикла. Дозу препарата можно уменьшить с каждым циклом или в течение какого-то одного цикла в зависимости от степени токсичности, которой подвергается пациент. Перед первым введением комбинации гемцитабина и паклитаксела у пациентов должно быть абсолютное количество гранулоцитов менее 1500 x 10 6 / л.
Рак легких немелкоклеточным.
Монотерапия. Пациентам пожилого возраста. Рекомендуемая доза составляет 1000 мг / м 2, путем 30-минутной инфузии 1 раз в неделю в течение трех недель, после чего делается недельный перерыв. Четырехнедельный цикл повторяется. Уменьшение дозы с каждым циклом или в течение какого-то одного цикла можно проводить в зависимости от степени токсичности, которой подвергается пациент.
Комбинированное применение. Взрослым. Рекомендуемая доза составляет 1250 мг / м 2 поверхности тела путем инфузии в течение 30 мин в первый и восьмой дни каждого 21-дневного цикла. Доза препарата может уменьшаться с каждым циклом или в течение какого-то одного цикла в зависимости от степени токсичности, которой подвергается больной. Цисплатин следует вводить рекомендованная доза 75-100 мг / м 2 1 раз в 3 недели цикла.
Рак яичников.
Комбинированное применение . Взрослым. Гемцитабин в сочетании с карбоплатином рекомендуется вводить в дозах: гемцитабин 1000 мг / м 2 путем 30-минутного вливания в первый и восьмой дни 21-дневного цикла. В первый день цикла после введения гемцитабина вводить карбоплатин в дозе обеспечивает AUC 4 мг / мл · мин. Дозу препарата можно уменьшать каждого цикла или в течение какого-то одного цикла в зависимости от степени токсичности, которой подвергается пациент.
Рак поджелудочной железы.
Рекомендуемая доза гемцитабина составляет 1000 мг / м 2 , путем внутривенного вливания в течение 30 мин 1 раз в неделю в течение 7 недель, после чего делается недельный перерыв.
Контроль токсичности, индивидуальный подбор дозu, методы прекращения лечения.
Модификация дозы связана с негематологических токсичностью.
Для выявления негематологической токсичности необходимо проводить периодическое объективное обследование и проверку функций почек и печени. Уменьшение дозы с каждым циклом или в течение какого-то одного цикла можно проводить в зависимости от степени токсичности, которой подвергается пациент.
В общем при обнаружении негематологической токсичности значительной степени (Степень ИИИ или IV), кроме тошноты или рвоты, дозу гемцитабина можно уменьшать или можно отложить введение дозы при наличии гематологической токсичности согласно следующей градации (пока токсичности не будет скорректирована, от лечения следует воздержаться).
Модификация дозы связана с гематологической токсичности.
В начале цикла лечения .
У пациентов, которые применяют гемцитабин, перед каждой дозой следует проверять количество тромбоцитов, лейкоцитов и гранулоцитов. Абсолютное количество гранулоцитов перед началом цикла должна составлять не менее 1500 x 10 6 / л, а тромбоцитов - 100000 x 10 6 / л.
В течение цикла лечения.
В случае необходимости дозу гемцитабина можно уменьшать или можно отложить введение дозы при наличии гематологической токсичности в соответствии с такой градации:
Модификация дозы гемцитабина в течение цикла лечения по показаниям: рак мочевого пузыря, немелкоклеточным раком легких, рак поджелудочной железы при монотерапии или при комбинированном применении | |||
Абсолютное количество гранулоцитов (х10 6 / л) | количество тромбоцитов (х10 6 / л) | Процент полной дозы | |
> 1000 500-1000 <500 | и или или | > 100000 50000-100000 <50000 | 100 75 отложить введение дозы * |
* От введения дозы в течение цикла следует воздержаться, пока абсолютное количество гранулоцитов не значение не менее 500 x 10 6 / л, а тромбоцитов - 50000 x 10 6 / л.
Модификация дозы гемцитабина в течение цикла лечения по показаниям: рак молочной железы при комбинированном применении с паклитакселом | |||
Абсолютное количество гранулоцитов (х10 6 / л) | количество тромбоцитов (х10 6 / л) | Процент полной дозы | |
> 1200 1000-1200 700-1000 <700 | и или и или | > 75000 50000-75000 ≥ 50000 <50000 | 100 75 50 отложить введение дозы * |
* Введение дозы не следует восстанавливать в течение цикла. Лечение следует начать с первого дня следующего цикла, как только абсолютное количество гранулоцитов достигнет значения не менее 1500 x 10 6 / л, а тромбоцитов - 100000 x 10 6 / л.
Модификация дозы гемцитабина в течение цикла лечения по показаниям: рак яичников при комбинированном применении с карбоплатином | |||
Абсолютное количество гранулоцитов (х10 6 / л) | количество тромбоцитов (х10 6 / л) | Процент полной дозы | |
> 1200 1000-1200 700-1000 <700 | и или и или | > 75000 50000-75000 ≥ 50000 <50000 | 100 75 50 отложить введение дозы * |
* Введение дозы не следует восстанавливать в течение цикла. Лечение следует начать с первого дня следующего цикла, как только абсолютное количество гранулоцитов достигнет значения не менее 1500 (х10 6 / л), а тромбоцитов - 100000 (х10 6 / л).
Модификация дозы связана с гематологической токсичности в течение следующих циклов, для всех показаний.
Дозу гемцитабина необходимо уменьшить до 75% от полной дозы вводилась в начале лечения, в случае следующих проявлений гематологической токсичности:
Метод применения.
Гемцитабин хорошо переносится в течение проведения инфузии и его можно вводить при амбулаторном лечении. В случае экстравазации и гематомы необходимо немедленно прекратить введение инфузии и продолжить введение препарата в другой сосуд. Необходимо тщательно контролировать состояние пациента после проведения инфузии.
Пациенты пожилого возраста. Препарат назначать без изменения дозы, учитывая рекомендации для всех пациентов.
Пациенты с печеночной и почечной недостаточностью. С осторожностью назначать пациентам с печеночной и почечной недостаточностью, поскольку в ходе клинических исследований получено недостаточно данных, чтобы рекомендовать точные дозы для таких пациентов.
Умеренная или почечная недостаточность средней степени (скорость клубочковой фильтрации от 30 мл / мин до 80 мл / мин) не влияет заметно на фармакокинетику гемцитабина.
Инструкции по приготовлению раствора (и дальнейшего разведения, если это необходимо). Для растворения стерильного лиофилизата Цитогем применять 0,9% раствор натрия хлорида для инъекций без консервантов.
В соответствии со значениями растворимости максимальная концентрация для гемцитабина после приготовления раствора составляет 40 мг / мл. При концентрациях более 40 мг / мл может быть неполное растворение препарата, и этого следует избегать.
1. Приготовление раствора и дальнейшее его разведения нужно осуществлять в асептических условиях.
2. Для приготовления раствора добавить не менее 5 мл 0,9% раствора натрия хлорида для инъекций во флакон, содержащий 200 мг порошка гемцитабина, или не менее 25 мл 0,9% раствора натрия хлорида для инъекций во флакон , содержащий 1000 мг порошка гемцитабина.
3. Средства для парентерального введения необходимо осматривать перед введением визуально на наличие посторонних частиц и изменение окраски. При наличии посторонних частиц раствор нельзя применять. Любые неиспользованные части лекарственного средства или отходы следует уничтожить в соответствии с действующими требованиями.
Данных исследований недостаточно для определения эффективности и безопасности применения гемцитабина детям.
Симптомы. Клинически допустимая токсичность наблюдалась при назначении дозы до 5,7 г / м 2 путем 30-минутной инфузии каждые 2 недели.
Лечение. В случае подозрения на передозировку необходимо осуществлять контроль состояния пациента, проводить соответствующие анализы крови, в случае необходимости назначать симптоматическую терапию. Известного антидота в случае передозировки гемцитабина нет.
Побочные реакции, связанные с лечением гемцитабином: тошнота, как с рвотой так и без, повышение уровня печеночных трансаминаз (АлАТ и АсАТ), а также щелочной фосфатазы наблюдались в примерно 60% пациентов; о протеинурию и гематурия сообщалось примерно у 50% пациентов; одышка наблюдалась в 10-40% пациентов (наибольшая частота наблюдалась у больных раком легких) аллергические высыпания на коже наблюдались у 25% пациентов, а у 10% они сопровождались зудом.
Частота появления и сила побочных реакций зависят от дозы, скорости введения, интервалов между дозами. Дозозависимы побочные реакции включают снижение уровня тромбоцитов, лейкоцитов и гранулоцитов.
Со стороны кроветворной и лимфатической систем. Поскольку гемцитабин подавляет функцию костного мозга, сообщалось об анемии, лейкопения (угнетение костного мозга чаще всего является по силе от незначительного до умеренного и больше влияет на количество гранулоцитов) и тромбоцитопения.
С стороны пищеварительного mракmу. Тошнота и тошнота с рвотой (эти побочные реакции редко требуют изменения дозировки и легко корректируются противорвотное средствами) диарея, стоматит и появление язв во рту, запор, ишемический колит.
Со стороны пищеварительной системы. Повышение уровня печеночных тестов, таких как аспартат-аминотрансфераза (АSТ) и аланин-аминотрансфераза (АLТ) повышение уровня билирубина серьезная гепатотоксичность, что приводит к печеночной недостаточности и летальному исходу; повышение уровня гамма-глутамилтрансферазы (GGT), АЛКАЛИН-фосфатазы и билирубина.
Со стороны метаболизма и питания. Анорексия.
Со стороны нервной системы. Головная боль, сонливость, бессонница, случаи инсульта.
Со стороны выделительной и мочеполовой системы. Умеренная протеинурия и гематурия, почечная недостаточность, гемолитический уремический синдром.
Со стороны шкирu и подкожных тканей. Сыпь, сопровождавшиеся зудом; облысение, зуд, потливость, язвы и пузырьковые формирования, шелушение кожи; тяжелые реакции, в частности, десквамация и буллезные высыпания; токсический эпидермальный синдром и синдром Стивенса-Джонсона.
Со стороны ресnираторнои системы. Одышка, кашель, ринит, бронхоспазм (чаще легкий и преходящий, но может возникнуть необходимость парентерального лечения), интерстициальный пневмонит, отек легких, дистресс-синдром у взрослых.
Со стороны опорно-двигательного аппарата. Боли в спине, миалгия.
Общие расстройства. Очень часто гриппоподобные симптомы. Лихорадка, головная боль, озноб, миалгия, астения, отсутствие аппетита, кашель, ринит, недомогание, потливость и расстройства сна; астения и озноб как отдельные симптомы; отеки, в том числе периферические (в том числе на лице), что исчезали с прекращением лечения; умеренные кожные реакции в месте инъекции.
Со стороны иммунной системы. Анафилактоидные реакции.
Со стороны сердечно-сосудистой системы. Аритмии (чаще суправентикулярная по происхождению), сердечная недостаточность, инфаркт миокарда, случаи клинических проявлений периферического васкулита и гангрены, случаи артериальной гипотензии.
Повреждения, отравления и осложнения при проведении процедуры. Радиотоксичность, «радиационная память».
Комбинированное применение при раке молочной железы.
Частота случаев явлений гематологической токсичности степени III и IV, в частности нейтропении, повышается при комбинированном применении гемцитабина с паклитакселом, хотя повышение частоты возникновения данных побочных реакций не ассоциировано с повышенной частотой возникновения инфекций или геморрагических явлений.
Побочные явления III и IV степени при монотерапии паклитакселом по сравнению с комбинированным применением гемцитабина с паклитакселом | ||||
Количество пациентов (%) | ||||
монотерапия паклитакселом (N = 259) | Комбинированное применение гемцитабина с паклитакселом (N = 262) | |||
степень ИИИ | степень IV | степень ИИИ | степень IV | |
лабораторные показатели | ||||
анемия | 5 (1,9) | 1 (0,4) | 15 (5,7) | 3 (1,1) |
тромбоцитопения | 0 | 0 | 14 (5,3) | 1 (0,4) |
нейтропения | 11 (4,2) | 17 (6,6) * | 82 (31,3) | 45 (17,2) * |
Нелабораторни показатели | ||||
фебрильная нейтропения | 3 (1,2) | 0 | 12 (4,6) | 1 (0,4) |
слабость | 3 (1,2) | Цитогем лиофилизированный отзывы К сожалению, о Цитогем лиофилизированный еще нет ни одного отзыва. Мы будем Вам очень признательны и благодарны, если вы сможете поделиться своим мнением и написать, что вы думаете о Цитогем лиофилизированный Как вы оцениваете эффективность Цитогем лиофилизированный? ☆☆☆☆☆ Цитогем лиофилизированный аналогиАналоги подобраны по действующему веществу, показанию и способу применения | ||
