Ксигдуо Пролонг

• Состав
• Лекарственная форма
• Фармакологическая группа
• Фармакологические свойства
• Показания
• Противопоказания
• Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий
• Особенности применения

---

Состав

действующие вещества: дапаглифлозину пропандиол; метформина гидрохлорид

5/1000 мг 1 таблетка, покрытая оболочкой, пролонгированного действия содержит дапаглифлозину пропандиола 6,15 мг, что эквивалентно 5 мг дапаглифлозину и метформина гидрохлорида 1005,04 мг

10/1000 мг 1 таблетка, покрытая оболочкой, пролонгированного действия содержит дапаглифлозину пропандиола 12,30 мг, что эквивалентно 10 мг дапаглифлозину и метформина гидрохлорида 1005,04 мг

10/500 мг 1 таблетка, покрытая оболочкой, пролонгированного действия содержит дапаглифлозину пропандиола 12,30 мг, что эквивалентно 10 мг дапаглифлозину и метформина гидрохлорида 502,61 мг

Вспомогательные вещества: натрия карбоксиметилцеллюлоза, гипромеллоза 2208, гипромеллоза 2910 (для 10/500 мг), целлюлоза микрокристаллическая РН102 (для 10/500 мг), кремния диоксид, магния стеарат, целлюлоза микрокристаллическая РНЗ02, лактоза, кросповидон, краситель Opadry ® II Yellow 85F12372 (для 10/1000 мг), краситель Opadry ® II Pink 85F94333 (для 10/500 мг), краситель Opadry ® II Pink 85F94592 (для 5/1000 мг).

Лекарственная форма

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, пролонгированного действия.

Основные физико-химические свойства:

5/1000 мг таблетка, покрытая оболочкой, от розового до темно-розового цвета, двояковыпуклые, овальная, с гравировкой "1071" и "5/1000" с одной стороны и плоская с другой стороны.

10/500 мг таблетка, покрытая оболочкой, розового цвета, двояковыпуклые, капсулоподобные, с гравировкой "1072" и "10/500" с одной стороны и плоская с другой стороны.

10/1000 мг таблетка, покрытая оболочкой, от желтого до темно-желтого цвета, двояковыпуклые, овальная, с гравировкой "1073" и "10/1000" с одной стороны и плоская с другой стороны.

Фармакологическая группа

Средства для лечения сахарного диабета. Метформин в комбинации с дапаглифлозином. Код ATX A10B D15.

Фармакологические свойства

КСИГДУО Пролонг сочетает в себе два гипогликемические средства с механизмами действия, дополняющие друг друга, для улучшения контроля гликемии у пациентов с сахарным диабетом 2-го типа: дапаглифлозин, селективный и обратный ингибитор натрийзалежного котранспортера глюкозы 2-го типа (НЗКТГ-2), и метформина гидрохлорид, бигуанид.

Дапаглифлозин

Натрийглюкозний котранспортер 2-го типа (SGLT2), который экспрессируется в проксимальных почечных канальцах, отвечает за реабсорбцию большей части отфильтрованной глюкозы из просвета канальцев.

Дапаглифлозин является селективным и обратным ингибитором SGLT2. Путем ингибирования SGLT2 дапаглифлозин уменьшает реабсорбцию отфильтрованной глюкозы и снижает почечный порог для глюкозы, тем самым увеличивает выведение глюкозы с мочой.

метформина гидрохлорид

Метформин улучшает толерантность к глюкозе у пациентов с сахарным диабетом 2-го типа, снижая базальный и постпрандиальный уровне глюкозы в плазме крови. Метформин снижает синтез глюкозы в печени, снижает всасывание глюкозы в кишечнике и повышает чувствительность к инсулину путем усиления периферического захвата и утилизации глюкозы. Метформин не вызывает гипогликемии ни у больных сахарным диабетом 2-го типа, ни у здоровых добровольцев, за исключением необычных обстоятельств, и не вызывает гиперинсулинемии. Во время лечения метформином секреция инсулина не меняется, при этом уровень инсулина натощак и суточное значение плазменного уровня инсулина могут в действительности снизиться.

Фармакологические.

Дапаглифлозин

У здоровых участников исследования и пациентов с сахарным диабетом 2-го типа после применения дапаглифлозину наблюдалось увеличение количества глюкозы, выводимой с мочой. Примерно 70 г глюкозы выводилось с мочой в сутки при применении дапаглифлозину в дозе 5 или 10 мг в сутки у пациентов с сахарным диабетом 2-го типа в течение 12 недель. Подобное максимальное выведение глюкозы наблюдалось в случае применения дапаглифлозину в суточной дозе 20 мг. Такая экскреция глюкозы с мочой при применении дапаглифлозину также приводит к увеличению объема мочи.

Кардиоелектрофизиология

Применение дапаглифлозину не было связано с клинически значимым удлинением интервала QTc при применении препарата в суточных дозах до 150 мг (доза, которая 15 раз превышающей рекомендуемую дозу) в исследовании с участием здоровых добровольцев. Кроме того, клинически значимого влияния на интервал QTc не наблюдалось после применения здоровыми добровольцами дапаглифлозину в разовых дозах до 500 мг (доза, которая в 50 раз превышающей рекомендуемую дозу).

Фармакокинетика.

Применение КСИГДУО Пролонг считается биоэквивалентным совместному применению соответствующих доз дапаглифлозину ( «Форксига») и оригинального метформина гидрохлорида пролонгированного действия, которые применяются вместе в виде отдельных таблеток.

Применение препарата КСИГДУО Пролонг здоровыми добровольцами после стандартного приема пищи и натощак обеспечивает одинаковую экспозицию для дапаглифлозину и метформина замедленного высвобождения.

По сравнению с применением препарата натощак, в случае применения препарата во время стандартного приема пищи наблюдаются уменьшение на 35% и задержка на 1-2 часа в достижении максимальных концентраций дапаглифлозину в плазме крови. Такое влияние приема пищи не считается клинически значимым. Прием пищи не оказывает существенного влияния на фармакокинетику метформина в случае его применения в составе препарата КСИГДУО Пролонг.

всасывания

Дапаглифлозин

После перорального применения дапаглифлозину максимальные концентрации в плазме крови (C max ), как правило, достигается через 2:00 после применения препарата натощак. Значение C max и AUC увеличиваются пропорционально увеличению дозы дапаглифлозину при повышении дозы препарата в диапазоне терапевтических доз. Биодоступность дапаглифлозину после перорального применения препарата в дозе 10 мг составляет 78%. Применение препарата с пищей с высоким содержанием жиров снижает C max дапаглифлозину на 50% и увеличивает показатель T max примерно на 1:00, но не меняет показатель AUC по сравнению с приемом препарата натощак. Эти изменения не считаются клинически значимыми и дапаглифлозин может применяться независимо от приема пищи.

метформина гидрохлорид

После однократного приема метформина замедленного высвобождения медиана достижения C max равен 7 часам и имеет диапазон от 4 до 8:00. Степень всасывания метформина (по определению по AUC) с метформина замедленного высвобождения в виде таблеток повышается примерно на 50% при приеме с пищей.

Воздействия пищи на C max и T max метформина не наблюдалось.

распределение

Дапаглифлозин

Дапаглифлозин связывается с белками примерно на 91%. У пациентов с нарушениями функции почек или печени связывания препарата с белками не меняется.

метформина гидрохлорид

Исследование распределения метформина замедленного высвобождения не проводились; однако кажущийся объем распределения (V / F) метформина после однократного приема внутрь метформина с немедленным высвобождением в дозе 850 мг составлял в среднем 654 ± 358 л. Метформин незначительно связывается с белками плазмы крови, в отличие от сульфонилмочевины, степень связывания с белками которой равен более 90%. Метформин проникает в эритроциты.

метаболизм

Дапаглифлозин

Метаболизм дапаглифлозину опосредуется главным образом, UGT1A9; метаболизм, опосредованный CYP, у людей незначителен. Дапаглифлозин интенсивно метаболизируется в первую очередь с образованием дапаглифлозину 3-O-глюкуронида, что является неактивным метаболитом.

Дапаглифлозину 3-О-глюкуронид составляет 61% от дозы [14С] -дапаглифлозину 50 мг и является преобладающим в плазме крови человека компонентом, связанным с препаратом.

метформина гидрохлорид

Исследования с внутривенным введением однократной дозы здоровым добровольцам показали, что метформин выводится в неизмененном виде с мочой и не поддается метаболизма в печени (у людей не было обнаружено никаких метаболитов) или экскреции с желчью.

Исследования метаболизма метформина с замедленным высвобождением в случае применения препарата в таблетках не проводились.

вывод

Дапаглифлозин

Дапаглифлозин и связанные с ним метаболиты в основном выводятся с помощью экскреции с мочой. После применения [14С] -дапаглифлозину в разовой дозе 50 мг 75% и 21% общей радиоактивности выводится в соответствии с мочой и калом. С мочой менее 2% дозы препарата выводится в неизмененном виде. С калом в неизмененном виде выводится около 15% дозы препарата.

Средний конечный период полувыведения из плазмы (t 1/2 ) дапаглифлозину составляет примерно 12,9 ч после однократного приема дапаглифлозину в дозе 10 мг.

метформина гидрохлорид

Почечный клиренс метформина превышает клиренс креатинина примерно в 3,5 раза, что указывает на канальцевую секрецию как на основной путь элиминации метформина. После перорального применения метформина примерно 90% препарата Всосавшийся выводится почками в течение первых 24 часов. Период полувыведения из плазмы составляет около 6,2 часа. Период полувыведения составляет примерно 17,6 часа, что указывает на возможное участие эритроцитов в роли депо распределения препарата.

Отдельные группы пациентов

Нарушение функции почек

Дапаглифлозин

При равновесной концентрации препарата (20 мг дапаглифлозину один раз в сутки в течение 7 дней) пациенты с сахарным диабетом 2-го типа и с нарушениями функции почек легкой, средней или тяжелой степени (что было определено по рассчитанной скоростью клубочковой фильтрации (рШКФ)) имели геометрические средние значения системной экспозиции дапаглифлозину, которые были выше на 45%, в 2,04 и 3,03 раза, соответственно, чем аналогичные показатели у пациентов с сахарным диабетом 2-го типа с нормальной функцией почек. Более высокая системная экспозиция дапаглифлозину у пациентов с сахарным диабетом 2-го типа и с нарушениями функции почек не приводил в соответствии с более высокой суточной экскреции глюкозы. Суточная экскреция глюкозы с мочой при равновесной концентрации препарата у пациентов с сахарным диабетом 2-го типа и с нарушениями функции почек легкой, средней или тяжелой степени была соответственно на 42%, 80% и 90% ниже, чем у пациентов с сахарным диабетом 2 го типа с нормальной функцией почек.

Влияние гемодиализа на экспозицию дапаглифлозину неизвестен.

метформина гидрохлорид

У пациентов с нарушением функции почек (по рШКФ) период полувыведения метформина из плазмы крови и крови удлиняется, и почечный клиренс снижается пропорционально снижению рШКФ.

Дапаглифлозин

У пациентов с нарушением функции печени легкой или умеренной степени (класс А и В по классификации Чайлд-Пью) средние показатели C max и AUC дапаглифлозину были соответственно на 12% и 36% выше по сравнению с показателями подобранных по определенным параметрам здоровых участников исследования в контрольной группе после разового применения дапаглифлозину в дозе 10 мг. Эти различия не рассматривались как клинически значимые. У пациентов с нарушениями функции печени тяжелой степени (класс С по классификации Чайлд-Пью) средние показатели C max и AUC дапаглифлозину были соответственно на 40% и 67% выше по сравнению с показателями подобранных по определенным параметрам здоровых участников исследования в контрольной группе.

метформина гидрохлорид

Фармакокинетические исследования метформина с участием пациентов с нарушениями функции печени не проводились.

Пациенты пожилого возраста

Дапаглифлозин

По данным популяционного фармакокинетического анализа, возраст не имеет клинически значимого влияния на системную экспозицию дапаглифлозину; таким образом, коррекция дозы препарата не требуется.

метформина гидрохлорид

Некоторые данные, полученные в ходе проведения контролируемых фармакокинетических исследований метформина с участием здоровых лиц пожилого возраста, свидетельствуют о том, что общий клиренс метформина снижается, период полувыведения удлиняется и C max увеличивается по сравнению с аналогичными показателями у здоровых лиц молодого возраста.

Таким образом, изменение фармакокинетики метформина с возрастом, прежде всего, объясняется изменением функции почек.

педиатрическая популяция

Фармакокинетика препарата КСИГДУО Пролонг в педиатрической популяции не изучалась.

Пол

Дапаглифлозин

По данным популяционного фармакокинетического анализа, пол не имеет клинически значимого влияния на системную экспозицию дапаглифлозину; таким образом, коррекция дозы препарата не требуется.

метформина гидрохлорид

Фармакокинетические параметры метформина у здоровых лиц и пациентов с сахарным диабетом 2-го типа существенно не отличались при проведении анализа данных по признаку пола (мужчины = 19, женщины = 16).

Кроме того, в контролируемых клинических исследованиях у пациентов с сахарным диабетом 2-го типа гипогликемический эффект метформина был сопоставимым у мужчин и женщин.

расовая принадлежность

Дапаглифлозин

По данным популяционного фармакокинетического анализа, расовая принадлежность (представители европеоидной, негроидной или монголоидной расы) не имеет клинически значимого влияния на системную экспозицию дапаглифлозину; таким образом, коррекция дозы препарата не требуется.

метформина гидрохлорид

Исследование фармакокинетических параметров метформина в зависимости от расовой принадлежности не проводились. В ходе проведения контролируемых клинических исследований применения метформина у пациентов с сахарным диабетом 2-го типа гипогликемический эффект был сопоставимым у представителей европеоидной (n = 249), негроидной (n = 51) расы и выходцев из Латинской Америки (n = 24).

масса тела

Дапаглифлозин

По данным популяционного фармакокинетического анализа, масса тела не имеет клинически значимого влияния на системную экспозицию дапаглифлозину; таким образом, коррекция дозы препарата не требуется.

лекарственные взаимодействия

Отдельные фармакокинетические исследования лекарственного взаимодействия с препаратом КСИГДУО Пролонг не проводились, хотя такие исследования были проведены с отдельными компонентами препарата дапаглифлозином и метформином.

Оценка лекарственных взаимодействий в условиях in vitro

Дапаглифлозин

В ходе проведения исследований в условиях in vitro дапаглифлозин и дапаглифлозину 3-О-глюкуронид не подавляла активность CYP 1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 3A4 но не индуцировали активность CYP 1A2, 2B6 или 3A4. Дапаглифлозин является слабым субстратом для активного переносчика Р-гликопротеина (Р-gp), а дапаглифлозину 3-O-глюкуронид является субстратом для активного переносчика OAT3. Дапаглифлозин или дапаглифлозину 3-О-глюкуронид существенно не подавляли активность активных переносчиков P-gp, OCT2, OAT1 или OAT3. В целом, дапаглифлозин вряд ли влияет на фармакокинетику одновременно применяемых лекарственных препаратов, которые являются субстратами для P-gp, OCT2, OAT1 или OAT3.

Влияние других препаратов на метформин

В таблице ниже представлены эффекты других одновременно применяемых препаратов на метформин.

Влияние одновременно применяемых препаратов на плазменную системную экспозицию метформина

Одновременно применяемый препарат  (Режим дозирования) *	метформин (Режим дозирования) *	метформин
		Изменение показателей † AUC ‡	Изменение показателей † C max
Корректировка дозы не требовалось для следующих препаратов:
Глибурид (5 мг)	850 мг	↓ 9% §	↓ 7% §
Фуросемид (40 мг)	850 мг	↑ 15% §	↑ 22% §
Нифедипин (10 мг)	850 мг	↑ 9%	↑ 20%
Пропранолол (40 мг)	850 мг	↓ 10%	↓ 6%
Ибупрофен (400 мг)	850 мг	↑ 5% §	↑ 7% §
Препараты, которые выводятся почками путем канальцевой секреции, могут усиливать кумуляции метформина.
Циметидин (400 мг)	850 мг	↑ 40%	↑ 60%

* Метформин и все одновременно применяемые препараты применялись в виде разовых доз.

† Процентное изменение (с / без одновременного применения и без изменения = 0%); ↑ и ↓ указывают соответственно на увеличение и уменьшение экспозиции.

‡ AUC = AUC (INF) (площадь зоны под кривой зависимости концентрации от времени от нуля до бесконечности).

§ Соотношение арифметических средних значений.

Влияние метформина на другие препараты

В таблице ниже представлены эффекты метформина на другие одновременно применяемые препараты.

Влияние метформина на системную экспозицию одновременно применяемых препаратов

Одновременно применяемый препарат (режим дозирования) *	Метформин (режим дозирования) *	Одновременно применяемый препарат
		Изменение показателей † AUC ‡	Изменение показателей † C max
Корректировка дозы не требовалось для следующих препаратов:
Глибурид (5 мг)	850 мг	↓ 22% §	↓ 37% §
Фуросемид (40 мг)	850 мг	↓ 12% §	↓ 31% §
Нифедипин (10 мг)	850 мг	↑ 10% ¶	↑ 8%
Пропранолол (40 мг)	850 мг	↑ 1% ¶	↑ 2%
Ибупрофен (400 мг)	850 мг	↓ 3% #	↑ 1% #
Циметидин (400 мг)	850 мг	↓ 5% ¶	↑ 1%

* Метформин и все одновременно применяемые препараты применялись в виде разовых доз.

† Процентное изменение (с / без одновременного применения и без изменения = 0%); ↑ и ↓ указывают соответственно на увеличение и уменьшение экспозиции.

‡ AUC = AUC (INF) (площадь зоны под кривой зависимости концентрации от времени от нуля до бесконечности), если не указано иное.

§ Соотношение арифметических средних значений, p-значение разницы <0,05.

¶ Значение AUC (0-24 ч) (площадь зоны под кривой зависимости концентрации от времени от нуля до 24 ч), о которых сообщалось.

# Соотношение арифметических средних значений.

 Влияние других препаратов на дапаглифлозин

В таблице ниже представлены эффекты одновременно применяемых препаратов на дапаглифлозин. Коррекция дозы дапаглифлозину не нужна.

Влияние одновременно применяемых препаратов на системную экспозицию дапаглифлозину

Одновременно применяемый препарат (режим дозирования) *	Дапаглифлозин (режим дозирования) *	Дапаглифлозин
		Изменение показателей † AUC ‡	Изменение показателей † C max
Корректировка дозы не требовалось для следующих препаратов:
Пероральные гипогликемические препараты
Метформин (1000 мг)	20 мг	↓ 1%	↓ 7%
Пиоглитазон (45 мг)	50 мг	0%	↑ 9%
Ситаглиптин (100 мг)	20 мг	↑ 8%	↓ 4%
Глимепирид (4 мг)	20 мг	↓ 1%	↑ 1%
Воглибоза (0,2 мг три раза в сутки)	10 мг	↑ 1%	↑ 4%
Сердечно-сосудистые лекарственные средства
Гидрохлортиазид (25 мг)	50 мг	↑ 7%	↓ 1%
Буметанид (1 мг)	10 мг один раз в сутки в течение 7 дней	↑ 5%	↑ 8%
Валсартан (320 мг)	20 мг	↑ 2%	↓ 12%
Симвастатин (40 мг)	20 мг	↓ 1%	↓ 2%
Антибактериальный препарат
Рифампицин (600 мг один раз в сутки в течение 6 дней)	10 мг	↓ 22%	↓ 7%
НПВП лекарственное средство
Мефенаминовая кислота (нагрузочная доза 500 мг с последующим применением 14 доз по 250 мг каждые 6:00)	10 мг	↑ 51%	↑ 13%

* Доза, если не указано иное.

† Процентное изменение (с / без одновременного применения и без изменения = 0%); ↑ и ↓ указывают соответственно на увеличение и уменьшение экспозиции.

‡ AUC = AUC (INF) (площадь зоны под кривой зависимости концентрации от времени от нуля до бесконечности) для препаратов, которые применялись в виде разовых доз, и AUC = AUC (TAU) (площадь зоны под кривой зависимости концентрации от времени с минимальной концентрацией в конце первого интервала доз) для препаратов, которые применялись в виде многократных доз.

 Влияние дапаглифлозину на другие препараты

В таблице ниже представлены эффекты дапаглифлозину на другие одновременно применяемые препараты. Дапаглифлозин существенно не влиял на фармакокинетику одновременно применяемых препаратов.

Влияние дапаглифлозину на системную экспозицию одновременно применяемых препаратов

Одновременно применяемый препарат (режим дозирования) *	Дапаглифлозин (режим дозирования) *	Одновременно применяемый препарат
		Изменение показателей † AUC ‡	Изменение показателей † C max
Корректировка дозы не требовалось для следующих препаратов:
Пероральные гипогликемические препараты
Метформин (1000 мг)	20 мг	0%	↓ 5%
Пиоглитазон (45 мг)	50 мг	0%	↓ 7%
Ситаглиптин (100 мг)	20 мг	↑ 1%	↓ 11%
Глимепирид (4 мг)	20 мг	↑ 13%	↑ 4%
Сердечно-сосудистые лекарственные средства
Гидрохлортиазид (25 мг)	50 мг	↓ 1%	↓ 5%
Буметанид (1 мг)	10 мг один раз в сутки в течение 7 дней	↑ 13%	↑ 13%
Валсартан (320 мг)	20 мг	↑ 5%	↓ 6%
Симвастатин (40 мг)	20 мг	↑ 19%	↓ 6%
Дигоксин (0,25 мг)	20 мг нагрузочная доза, затем 10 мг один раз в сутки в течение 7 дней	0%	↓ 1%
Варфарин (25 мг) S-варфарин R-варфарин	20 мг нагрузочная доза, затем 10 мг один раз в сутки в течение 7 дней	↑ 3% ↑ 6%	↑ 7% ↑ 8%

* Доза, если не указано иное.

† Процентное изменение (с / без одновременного применения и без изменения = 0%); ↑ и ↓ указывают соответственно на увеличение и уменьшение экспозиции.

‡ AUC = AUC (INF) (площадь зоны под кривой зависимости концентрации от времени от нуля до бесконечности) для препаратов, которые применялись в виде разовых доз, и AUC = AUC (TAU) (площадь зоны под кривой зависимости концентрации от времени с минимальной концентрацией в конце первого интервала доз) для препаратов, которые применялись в виде многократных доз.

Показания

КСИГДУО Пролонг показан как дополнение к диете и физических упражнений для улучшения гликемического контроля у взрослых с сахарным диабетом 2-го типа, для которых лечение дапаглифлозином и метформином считается целесообразным.

Противопоказания

КСИГДУО Пролонг противопоказан пациентам с:

• гиперчувствительностью к действующим веществам или к любому из вспомогательных веществ;
• любым видом острого метаболического ацидоза (таким как молочнокислого ацидоза, диабетический кетоацидоз)
• диабетической кома;
• тяжелой почечной недостаточностью (СКФ
• острыми состояниями, которые могут влиять на функцию почек, такими как:
• дегидратация,
• тяжелая инфекция,
• шок
• острым или хроническим заболеванием, которое может привести к гипоксии тканей, таким как:
• сердечная или дыхательная недостаточность,
• недавно перенесенный инфаркт миокарда,
• шок
• нарушением функции печени
• острой алкогольной интоксикацией, алкоголизмом.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Положительный тест на наличие глюкозы в моче

Дапаглифлозин

Мониторинг гликемического контроля с проведением тестов на наличие глюкозы в моче не рекомендуется пациентам, которые принимают ингибиторы SGLT2, поскольку ингибиторы SGLT2 увеличивают выведение глюкозы с мочой, и это приведет к получению положительных результатов при определении содержания глюкозы в моче.

При проведении мониторинга гликемического состояния следует использовать альтернативные методы исследования.

Интерференция с 1,5-ангидроглюцитом (1,5-АГ)

Дапаглифлозин

Мониторинг гликемического контроля с проведением анализа на определение 1,5-АГ не рекомендуется, поскольку измерения уровней 1,5-АГ является ненадежным методом исследования в оценке гликемического состояния у пациентов, принимающих ингибиторы SGLT2. При проведении мониторинга гликемического состояния следует использовать альтернативные методы исследования.

ингибиторы карбоангидразы

Топирамат или другие ингибиторы карбоангидразы (например, зонисамид, ацетазоламид или дихлорфенамид) часто приводят к снижению уровня бикарбоната в сыворотке крови и приводят к гиперхлоремический метаболического ацидоза без изменений анионного интервала, гиперхлоремический метаболического ацидоза. Совместное применение этих лекарственных средств с препаратом КСИГДУО Пролонг повышает риск развития молочнокислого ацидоза. Может быть целесообразным более частый контроль состояния таких пациентов.

Препараты, снижающие клиренс метформина

Препараты, которые выводятся почками путем канальцевой секреции (например, катионные препараты, такие как циметидин), способные к взаимодействию с метформином через конкурирования за общую канальцевую транспортную систему почек, могут увеличивать кумуляции метформина и повышать риск развития лактоацидоза. Может быть целесообразен более частый контроль состояния таких пациентов.

алкоголь

Алкоголь способен усиливать действие метформина на метаболизм лактата. Нужно предостеречь пациентов от чрезмерного потребления алкоголя во время применения препарата КСИГДУО Пролонг.

Применение с другими препаратами

метформина гидрохлорид

Некоторые лекарственные средства способны вызывать развитие гипергликемии и могут привести к потере гликемического контроля. К таким препаратам относятся тиазиды и другие мочегонные средства, кортикостероиды, фенотиазины, гормоны щитовидной железы, эстрогены, пероральные противозачаточные средства, фенитоин, никотиновая кислота, симпатомиметики, блокаторы кальциевых каналов и изониазид. Когда такие препараты назначают пациенту, принимает препарат КСИГДУО Пролонг, необходимо установить тщательное наблюдение за пациентом, чтобы поддерживать необходимый уровень гликемического контроля. Когда применение таких препаратов отменяют для пациента, принимает препарат КСИГДУО Пролонг, необходимо установить тщательное наблюдение за пациентом на предмет развития гипогликемии.

При проведении исследований взаимодействий путем введения однократной дозы здоровым добровольцам фармакокинетика метформина и пропранолола, а также метформина и ибупрофена не изменилась.

Особенности применения

молочнокислого ацидоза

В послерегистрационный период сообщалось об случаи молочнокислого ацидоза, связанного с применением метформина, включая летальные исходы.

В этих случаях молочнокислого ацидоза начинался почти незаметно и сопровождался неспецифическими симптомами, такими как недомогание, миалгия, боль в животе, респираторный дистресс или усиления сонливости; однако при тяжелом ацидозе наблюдались гипотермия, артериальная гипотензия и резистентная брадиаритмия. Молочнокислого ацидоза, связанный с применением метформина, характеризовался повышением концентраций лактата в крови (> 5 ммоль / л), ацидозом с анионным интервалом (без признаков кетонурии или кетонемии), и увеличением соотношения лактат: пируват; уровне метформина в плазме крови обычно составляли> 5 мкг / мл. Метформин снижает захват лактата печенью, повышая уровни лактата в крови, что увеличивает риск развития молочнокислого ацидоза, особенно у пациентов группы риска.

В случае подозрения на молочнокислого ацидоза, связанный с применением метформина, нужно немедленно обратиться к поддерживающих мероприятий в условиях стационара, а также немедленно прекратить применение препарата КСИГДУО Пролонг. Если у пациентов, которых лечат препаратом КСИГДУО Пролонг, диагностирован молочнокислого ацидоза или есть сильное подозрение на его наличие, рекомендуется немедленно провести гемодиализ с целью коррекции ацидоза и вывод накопленного метформина (метформина гидрохлорид выводится путем диализа с клиренсом в 170 мл / мин в условиях надлежащей гемодинамики ). Гемодиализ часто способствовал исчезновению симптомов и выздоровлению пациента.

Необходимо сообщить пациентам и их семьям о симптомах молочнокислого ацидоза и проинструктировать их, чтобы в случае появления этих симптомов они прекратили применение препарата КСИГДУО Пролонг и сообщили о появлении этих симптомов своему врачу.

Рекомендации по снижению риска и коррекции молочнокислого ацидоза, связанного с применением метформина, при наличии факторов риска, приведенные ниже.

Нарушение функции почек случаи молочнокислого ацидоза, связанного с применением метформина, в послерегистрационный период преимущественно случались у пациентов со значительными нарушениями функции почек. Риск кумуляции метформина и развития молочнокислого ацидоза, связанного с применением метформина, растет с увеличением тяжести нарушения функции почек, поскольку мтеофрмин значительной степени выводится почками.

• Перед началом терапии препаратом КСИГДУО Пролонг необходимо рассчитать скорость клубочковой фильтрации (рШКФ).
• КСИГДУО Пролонг не рекомендуется пациентам с умеренной почечной недостаточностью (рШКФ менее 60 мл / мин / 1,73 м 2 ), поскольку эффективность дапаглифлозину зависит от функции почек и снижается у пациентов с умеренным нарушением функции почек и отсутствует у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (рШКФ
•  противопоказан пациентам с рШКФ менее 60 мл / мин / 1,73 м 2 .
•  рШКФ следует определять по меньшей мере ежегодно всем пациентам, которые получают КСИГДУО Пролонг. Пациентам, имеющим повышенный риск нарушения функции почек (например, пожилые люди), функцию почек следует оценивать чаще.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами: одновременное применение КСИГДУО Пролонг с определенными препаратами повышает риск развития молочнокислого ацидоза, связанного с применением метформина; к таким препаратам относятся лекарственные средства, повреждают функцию почек, приводят к значительным изменениям гемодинамики, влияют на кислотно-щелочной баланс или усиливают кумуляции метформина (например, катионные препараты). Поэтому может быть целесообразен более частый контроль состояния таких пациентов.

Возраст 65 или более лет: риск развития молочнокислого ацидоза, связанного с применением метформина, растет с увеличением возраста, поскольку у пациентов пожилого возраста чаще встречается нарушение функции печени, почек или сердца, чем у пациентов более молодого возраста. Пациентам пожилого возраста следует чаще контролировать функцию почек.

Рентгенологические исследования с применением контрастных веществ: внутрисосудистое введение йодсодержащих контрастных веществ пациентам, которые получали метформин, приводило к острому ухудшению функции почек и развития молочнокислого ацидоза. Пациентам, имеющим в анамнезе нарушения функции печени, алкоголизм или сердечную недостаточность и пациентам, которым будут вводить йодированные контрастные вещества внутриартериально, необходимо прекратить применение препарата КСИГДУО Пролонг на время проведения процедуры обследования, предусматривающий введение йодсодержащих контрастных веществ, или к ней. Через 48 часов после процедуры следует повторно оценить рШКФ, и если функция почек окажется стабильной, применение препарата КСИГДУО Пролонг можно восстановить.

Хирургическое вмешательство и другие процедуры: прекращение приема пищи и жидкостей на время хирургических или других процедур увеличивает риск гиповолемии, развития артериальной гипотензии и нарушения функции почек. Применение препарата КСИГДУО Пролонг следует временно прекратить, пока потребление пациентами пищи и жидкости ограничено.

Гипоксические состояния: несколько случаев молоч