ONO-5334 - новый селективный ингибитор катепсина К может применяться в лечении остеопороза. ONO-5334 исследуется для применения при коронавирусе.
Ингибитор катепсина К с Ki 0,1 нМ, 0,049 нМ и 0,85 нМ для катепсина К человека, кролика и крысы соответственно; показывает меньшую или нулевую активность человеческого катепсина S / L / B / C (Ki = 0,83 / 1,7 / 32/2500 нМ); ингибирует резорбцию остеокластов человека in vitro в концентрации, более чем в 100 раз меньшей, чем концентрация алендроната; снижает уровень кальция в плазме, повышенный PTHrP у крыс с тиропаратиреоидэктомией, снижает уровень сывороточного и мочевого C-телопептида уровня коллагена I типа. Фаза 2 остеопороза прекращена.
В то время как алендронат разрушал актиновое кольцо и индуцировал пикнотические ядра в остеокластах, ONO-5334 не имел таких эффектов, что позволяет предположить, что это соединение не влияет на жизнеспособность остеокластов. В экспериментах in vivo пероральное введение ONO-5334 в зависимости от дозы снижало уровень кальция в плазме, повышенный пептидом, связанным с паратиреоидным гормоном, у крыс с тиреопаратиреоидэктомией. Кроме того, эксперимент in vivo с использованием нормальных обезьян показал, что ONO-5334 снижает уровень С-телопептида в сыворотке и моче уровня коллагена I типа, маркера костной резорбции, вскоре после перорального приема.
ONO-5334, с другой стороны, не влиял на маркеры костеобразования, остеокальцин сыворотки и специфическую для кости щелочную фосфатазу. Эти данные указывают на то, что ONO-5334 является специфическим ингибитором катепсина К и, следовательно, может быть новым терапевтическим средством для метаболических заболеваний костей.
ONO-5334 подавляет деградацию коллагена, опосредованную остеокластом человека, in vitro с минимальным влиянием на жизнеспособность остеокластов по сравнению с алендронатом.
ONO-5334 оказывает ингибирующее действие на катепсин S человека, катепсин L человека, катепсин B человека, кальпаин свиньи Ι и кальпаин свиньи II с помощью Kя значения 0,83 нМ, 1,7 нМ, 32 нМ, 82 нМ и 69 нМ соответственно.
ONO-5334 (0,1-1 мкМ; 24 часа) подавляет резорбцию кости, опосредованную остеокластом человека. Это сильно уменьшает опосредованное остеокластами высвобождение CTX из срезов кости как дозозависимый способ.
ONO-5334 (пероральное введение; 0,12-15 мг / кг; однократная доза) может дозозависимо снижать вызванное PTHrP увеличение кальция в плазме со значительным эффектом (снижение на 86%) при 15 мг / кг. Это также снижает PTHrP-индуцированное повышение уровня CTX в плазме у крыс TPTX на 90% при 15 мг / кг..
ONO-5334 (пероральное введение; 0,3-30 мг / кг; 7 дней подряд) в дозе 3 мг / кг или 30 мг / кг значительно снижает концентрацию CTX (маркер резорбции кости). На 7-й день снижение концентрации CTX в сыворотке с помощью ONO-5334 при 3 мг / кг и 30 мг / кг составило 62% и 79% соответственно.
